David Scadden
9月15日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自麻省总医院（MGH）和哈佛大学等机构的科学家们鉴定出了一种能够阻止小鼠急性髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）进展的化合物。MGH再生医学中心的David Sykes 和David Scadden是这一研究的共同通讯作者。
治疗困境
当血液干细胞和祖细胞不能分化为成人白细胞，被“冻结”在不成熟状态时，AML会随之发生。那些不成熟的细胞占据了骨髓中的空间，挤走了健康细胞，使得数量下降的健康血细胞更难跟上身体的需求。
尽管诊断和支持性护理有所改善，但成人AML患者的5年生存率仅30%。超过65岁的患者预后更差。在过去的40多年里，阿糖胞苷（cytarabine）和蒽环类药物（anthracycline）联合的化疗方案一直未被改变。
简单来说，目前AML的疗法就是利用毒性化合物——也就是化疗——来杀死癌细胞。但这种方法最终会伤害机体，摧毁免疫系统，使患者易受到致命的细菌和真菌感染。
Scadden说：“化疗通常用于治疗较年轻的患者，对年长的患者来说，这种方法太‘残酷’了。但问题是，AML患者的平均年龄是67岁。”
The image depicts immature (undifferentiated) cells on the left panel and cells that have differentiated in response to treatment with brequinar on the right panel.
新的思路
研究人员认为，克服分化阻断（differentiation blockade）的疗法代表了一种强大的治疗策略。不同于攻击和杀死白血病细胞，科学家们试图找到一种化合物能够促进细胞分化。当白血病细胞分化时，它们只能活很短的时间，并且死亡会成为它们自然生物学的一部分。
Sykes对小鼠祖细胞进行改造，使它们一旦成熟就发出绿光。研究小组与Broad研究所进行合作，对33万小分子化合物进行了功能筛选，发现有12个化合物能够使细胞变绿，表明这些化合物能够驱使细胞分化。其中，有11个化合物抑制了一种名为DHODH的代谢酶。
关键发现
在用一种已知的DHODH抑制剂（Brequinar sodium ）治疗10周后，AML小鼠与携带人类白血病细胞的小鼠体重增加，白血病干细胞数量减少，存活更久。这些变化表明，这一疗法产生了有意义的疾病缓解。DHODH抑制剂减轻了白血病细胞的负担，降低了白血病起始细胞的水平，改善了生存状况。此外，值得注意的是，治疗中，没有动物疾病进展。
Brequinar sodium最初由DuPont制药开发。据Pediatric Nephrology1995年的一篇文章介绍，Brequinar sodium是一种免疫抑制药物，被开发用于防止器官移植排斥。
未来前景
这项研究证明了DHODH作为癌细胞分化代谢调节器的作用，并指出，DHODH抑制剂可以成为克服AML分化阻断的有效策略。研究人员希望能够在临床试验中测试这种抑制剂。
Scadden说：“我们迫切的需要找到新的疗法。这不仅是为了每年被确诊为AML的20,000名患者，也是为了所有类型的癌症患者。我们认为，克服癌症分化阻断的方法可能会成为一个广泛使用的方法。”
参考资料
MedicalXpress: Simple compound could provide first new therapy for myeloid leukemia in four decades
Cell：Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia
Pediatric Nephrology：Brequinar sodium
