本文综合自“生物通”，参考文章“Cancer Cell 2015年度最受关注的综述文章”以及“Cancer Cell 2015年度最佳研究论文”。
Cell旗下著名肿瘤学期刊Cancer Cell最近评出了2015年最受关注的研究论文和观点文章，涵盖了癌症生物学领域的主要研究热点，包括RNA测序、微转移、抗氧化物、代谢重编程、免疫疗法、代谢压力、靶向性治疗等等。
最佳综述
Immune Checkpoint Blockade: A Common Denominator Approach to Cancer Therapy
靶向性药物主要是针对推动癌症发展的突变进行治疗，这样的药物已经在临床上取得了一定的成功，但只有少数患者能够从中受益。免疫疗法旨在通过关闭信号，让白细胞意识到肿瘤是敌人。这种疗法有望治疗多种不同的癌症，成为通用的癌症疗法。
Johns Hopkins大学医学院的Suzanne Topalian等人在这篇综述文章中比较了免疫疗法的异同，还展望了及即将出现的新药物。Suzanne Topalian是一位信念坚定的抗癌斗士，她开发出了治疗晚期黑色素瘤的PD-1抑制剂，并因此入选了2014年度《自然》评出的十大科学人物。
人体的免疫系统有能力识别和攻击癌症，但却受到抑制性受体及其配体的控制。癌症利用这些免疫检验点通路来逃避人体的防御部队，而干扰免疫检验点的药物（anti-CTLA-4、anti-PD-1和anti-PD-L1）能解放免疫系统，起到持久的抗癌效果。
文章指出，anti-CTLA-4在黑色素瘤中取得了成功，anti-PD-1/PD-L1对多种癌症有效，可见免疫疗法将成为治疗晚期癌症的有效途径。人们还在开发新一代免疫调节剂，希望通过联合治疗达到最好的抗癌效果。研究人员相信，免疫疗法有望引领人们获得抗癌战争的重大胜利。
Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer
肿瘤细胞如何应对治疗不仅取决于其基因组畸变的复杂性，还受到肿瘤微环境多种动态属性的调控。一些关键的通路能增强抗肿瘤免疫应答进而提高治疗效果，识别和靶标这样的通路在改善预后情况和延长患者寿命方面有很大的潜力。巨噬细胞是组织内稳态和肿瘤微环境的关键调控子。影响巨噬细胞出现或生物活性的药物已经在临床前模型中表现出成功的希望，如今正在临床上进行评估。这篇综述探讨了巨噬细胞介导癌症治疗反应的分子/细胞通路。
The Journey from Discoveries in Fundamental Immunology to CancerImmunotherapy
癌症免疫疗法是帮助患者免疫系统杀死肿瘤的治疗策略。如今的免疫疗法建立在半个世纪的基础研究和技术进步之上。“不以特定疾病为目标的基础研究，能够帮助人们在癌症管理中取得令人惊叹的成就。”墨尔本大学医学研究所的Jacques Miller和Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain，通过一篇综述文章追溯了癌症免疫疗法的发展之路，包括1963年发现切除胸腺的小鼠更容易患癌症，上世纪九十年代的癌症疫苗风潮，以及被评为2010年年度突破的免疫疗法。
“尽管我们已经阐明了一些关键的分子通路和细胞互作，但还有更多工作有待我们去完成，”Miller和Sadelain总结道。“免疫学疗法将在肿瘤学经典治疗法中获得一席之地，加入手术、放疗和化疗的行列。”Jacques Miller发现了胸腺功能，并在哺乳动物身上鉴别出T细胞和B细胞。Michel Sadelain致力于对T细胞进行基因改造，是癌症免疫疗法的开拓者之一。
最佳论文
RNA-Seq of Tumor-Educated Platelets Enables Blood-Based Pan-Cancer, Multiclass,and Molecular Pathway Cancer Diagnostics
阿姆斯特丹自由大学的研究人员发现，癌症患者血液中的血小板具有特殊的RNA标记。基于肿瘤血小板（TEP）的 RNA测序可以用于癌症诊断，帮助人们区分癌症患者、鉴别癌症类型、识别癌症背后的分子通路。血小板的主要作用是帮助血液正常凝固，但最近有研究表明，血 小板也在肿瘤生长和转移中起作用。这项研究表明，基于TEP的RNA测序比其他液体活检更好用，可以实现精确的癌症诊断。研究人员正在根据这些发现开发快 速、经济、实用的血液测试，相关工作预计将于2020年完成。
The Osteogenic Niche Promotes Early-Stage Bone Colonization of Disseminated BreastCancer Cells
乳腺癌是女性中最常见、也最严重的恶性肿瘤之一。这种恶性肿瘤通常发生在乳腺上皮组织，会严重影响女性的身心健康乃至危及生命。乳腺癌细胞很容易扩散到骨骼、肺部、肝脏、淋巴结和大脑，乳腺癌死亡90%是癌转移造成的。
乳腺癌骨骼微转移一开始是没有任何症状的，直到几年后发展为明显的病变。人们对这一过程还知之甚少，既不了解乳腺癌 骨骼微转移的微环境，也不清楚乳腺癌骨骼微转移的支持通路。Baylor医学院的研究人员发现，骨骼微转移主要发生在一个具有成骨特征的区域 （niche）。他们在研究中阐明骨骼微转移的开始，为阻断乳腺癌的骨骼微转移提供了潜在的治疗靶标。
Glutathione and Thioredoxin Antioxidant Pathways Synergize to Drive Cancer Initiation and Progression
数十年来，抗氧化物在癌症中所起的作用一直存在争议。加拿大研究团队通过这项研究向人们展示，癌症发生需要GCLM 驱动的抗氧化物谷胱甘肽（GSH）合成。缺乏Gclm可以阻止肿瘤的恶性转化。抑制GSH合成也能达到这样的效果，但只有在癌症发生前使用抑制剂才有效。 这说明，在肿瘤发展的后期GSH可能已经被替代，变得可有可无了。这项研究指出，同时抑制GSH和硫氧化还原蛋白的通路，会对癌症细胞起到协同致死的作 用。这两种抗氧化物对肿瘤发展非常重要，是治疗干预的潜在靶标。
Deregulated Myc Requires MondoA/Mlx for Metabolic Reprogramming and Tumorigenesis
功能失调的Myc会在转录水平对细胞代谢进行重编程，进而促使肿瘤形成。研究人员发现，致癌性的Myc需要和 MondoA共同起作用才能促进肿瘤发生。MondoA属于Myc超家族，是一种营养感应转录因子。敲低MondoA或者与其二聚化的Mlx，会阻断 Myc诱导的代谢通路重编程，最终导致细胞凋亡。进一步研究表明，脂质合成在Myc驱动的癌症中起到了关键性作用。研究人员指出，Myc和MondoA共 同调控癌症代谢，抑制MondoA及其靶基因将有望成为新的抗癌途径。
T Cells Engineered against a Native Antigen Can Surmount Immunologic and Physical Barriers to Treat Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
由于胰腺位置隐蔽，早期胰腺癌很难被发现，多数患者在确诊时已是晚期。胰腺癌生长快而且转移率高，是一种非常致命的恶性疾病，被称为“癌中之王”。虽然手术可以根治这种疾病，但胰腺癌在确诊时只有10–20%是可切除的，其它患者只能接受化疗。
胰腺导管腺癌（PDA）是胰腺癌的一个主要类型，它拥有抵御化疗的物理屏障，能诱导多种免疫抑制，为癌细胞提供避难 场所。华盛顿大学的研究人员利用基因工程改造的T 细胞成功治疗了PDA小鼠，将小鼠的存活时间延长了将近一倍。他们开发的治疗方法有望取代化疗，成为打击PDA的新式武器。
Acetyl-CoA Synthetase 2 Promotes Acetate Utilization and Maintains Cancer Cell Growth under Metabolic Stress
这项功能基因组研究显示，在缺乏氧和脂质的情况下，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）可以维持癌细胞生长。代谢压力 会使ACSS2的表达水平上调，沉默ACSS2可以抑制移植瘤的生长。在人类乳腺肿瘤中ACSS2的拷贝数出现增加，而且ACSS2的表达水平关联着乳腺 癌的发展进程。研究指出，ACSS2促使癌细胞将乙酸作为营养来源，乙酸为癌细胞的脂质生产贡献了大量的碳。ACSS2通过这种途径帮助癌细胞适应恶劣的 代谢环境，维持癌细胞的存活。
In Silico Prescription of Anticancer Drugs to Cohorts of 28 Tumor Types Reveals Targeting Opportunities
癌症药物能够有效靶标癌细胞的特定基因，但不是所有癌症相关蛋白质都可以作为靶点。现阶段人们已经投入了大量的人力物力，希望检测到肿瘤基因组/外显子组的变异，取得癌症精准医疗的重要进展。然而，肿瘤异质性一直是研发靶向性抗癌药物的巨大障碍。
西班牙庞培法布拉大学等处的研究人员使用癌症基因组图集TCGA和国际癌症基因组协会ICGC近年来获得的癌症数据，评测了针对28种癌症类型的靶向治疗方法，包括已经用于临床和正在研发阶段的靶向性抗癌药物。
Pharmacologic Inhibition of the Menin-MLL Interaction Blocks Progression of MLL Leukemia In Vivo
染色体易位会影响混合系白血病（MLL）基因，导致一种抵抗治疗的急性白血病。当前的白血病疗法对这种疾病可以说束 手无策，仅有三分之一的病人存活期超过5年。已知MLL融合蛋白的致病活性依赖于它们与menin的互作，而这样的互作往往很难用药物加以控制。为了阻断 这种互作，密歇根大学的研究人员开发了口服的强效小分子抑制剂：MI-463和MI-503。
研究表明，这两种抑制剂能对MLL白血病细胞产生显著的影响，大大改善了小鼠模型的生存情况。用药物抑制menin-MLL的相互作用，可以在活体内有效治疗MLL白血病。这些发现为白血病的临床治疗提供了重要的新线索。
