上个礼拜，“全球首个‘基因魔剪’人体试验将在中国进行”的新闻掀起渲染大波。很多专业人士担心由于团队对这项名叫“CRISPR"的技术研究不足，贸然上人体试验风险太高，有点“科学大跃进”。
坦白地说，我对这个试验也是担心远多于兴奋。历史已经无数次告诉我们，在科学研究不足的时候，贸然把项目推上临床试验，一旦不小心，牺牲的不只是自己项目，还可能会葬送整个本来有希望的领域。
1999年，“基因治疗”领域贸然前进，结果出现惨剧，导致整个行业被打入冷宫长达10余年。
以史为镜，今天就讲讲这个故事。
最有名的罕见病
罕见病已知的有7000多种，哪种最有名？
成骨不全症（玻璃娃娃）？不能吃水果的“果糖不耐受”？广西广东特别多的地中海贫血？
对菠萝等生物制药相关的人来说，最有名的罕见病，当属“鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症”，中文名字很拗口，但英文缩写简单，是OTC。
“鸟氨酸氨甲酰转移酶”基因对于人体分解蛋白质至关重要。OTC病人由于这个基因突变，无法正常代谢蛋白质，所以(几乎)不能吃肉，或者任何高蛋白食物。对这些人来说，肉，蛋，奶都是毒药。
OTC是极罕见的遗传性疾病，中国一年大概也就几百个新生儿患者。但这个病很严重，患儿中50%活不过1个月，25%活不过5岁，另外25%症状较轻，能活到成年，但有两个苛刻的前提条件：1）终身使用药物。2）长期低蛋白质饮食。
对OTC病人来说，吃素，不只是为了健康，更是为了生命。
OTC和基因治疗
既然OTC病人很少，为啥说OTC是最有名的罕见病？
因为一位OTC病人改变了历史。
1999年，Jesse Gelsinger，美国一位18岁的OTC患者，接受基因治疗后意外死亡。这直接浇灭了基因治疗的第一波浪潮，阻止了基因治疗的临床进展整整10年，直到现在，还深远地影响着基因治疗产业的发展。
Jesse Gelsinger
上世纪90年代，人类对基因和遗传病的认识有了飞跃。“基因治疗”概念大热，有点像现在的“免疫疗法”，不管懂不懂，所有人都在谈，所有人都想做。
基因治疗的逻辑很简单，罕见病人缺什么基因，我们就人为加进去什么基因，那应该就搞定，治愈了！用金星的话说：“完！美！”
回头看，当时真是图样图森破（Too Young，Too Simple），其实科学和技术都没有到位。
但无知者无畏，加之受到各种诱惑，1999年，在科学家詹姆斯.沃森博士领导下，美国宾州大学团队开始了一个基因治疗临床试验，目标就是把OTC病人缺失的“鸟氨酸氨甲酰转移酶”放入无害的病毒中，再用病毒去感染病人的肝细胞。理论上，病毒就可以在病人体内繁殖，并表达患者缺失的基因。患者就可以由此顺利代谢蛋白质，天天鱼翅熊掌，夜夜烤串麻小。
Jesse Gelsinger是第二个参与这个临床试验的人。
他其实是OTC里面比较轻的一类，因此能靠药物和低蛋白饮食活到了成年。但谁不想偶尔尝尝牛排和蛋糕的味道呢？所以，他和父母还是决定于1999年9月13日接受了这个基因治疗。
结果意外发生了：病毒进入他体内后，引起了从未预见到的强烈免疫反应，4天后，他多个器官衰竭，成为了全世界第一位公开的由于尝试基因治疗而去世的病人。
他的死亡激起轩然大波，FDA迅速叫停了所有基因治疗的临床试验。火爆的概念，瞬间进入寒冬。在未来的10年，主打基因治疗的公司纷纷倒闭。詹姆斯.沃森博士也一下子从明星科学家沦落为罪人。
这和最近中国的魏则西事件何其相似。
这个事件的教训是非常深刻的。
1：科学“大跃进”很危险。
虽然1999年基因治疗概念大热，但实际上基础科学研究还是不足的，对于人体对基因治疗可能的免疫反应没有概念。贸然上临床，导致了这次惨痛的失败。沃森博士2009年接受采访的时候说，如果他1999年知道10年后的知识，那他是无论如何不会做这个试验的。
现在的“免疫疗法”，“基因编辑”都非常火爆，很多公司一窝蜂上，但如果没有科学基础，只靠炒作概念，结果肯定是一颗耗子屎，坏了一锅汤。
2：毒副作用，而不是疗效，才是药物最重要的特性。
是药三分毒，但生活中大家通常只关注疗效，而忽视了毒副作用，有多少人买药的时候会看说明书的副作用那一项？不止西药如此，中药，保健品也是一样，即使纯天然，都一定有某些毒副作用的。
最近中国食药监总局专门发出警告，很多冬虫夏草产品里砷严重超标。砷是致癌物质，并具有神经系统毒性、心血管系统毒性、呼吸系统毒性、血液系统毒性。如果你吃的补品让你睡眠更好，但同时可能瘫痪，或者得癌症，你还会吃么？但商家广告可从不告诉你这些。
沃森博士最近接受采访时说起这件事的教训，说：“科学家必须要有耐心，要保持谦卑。生物体很复杂，临床试验必须一步一步来做。不能因为金钱诱惑，或者其它野心而急于求成。如果不心存敬畏，会变得自大，那么你就注定会犯错误！”
承认失败，继续前行
科学研究，不怕失败，怕的是死也不承认失败。
OTC病人基因治疗的失败，虽然浇熄了热潮，但并没有阻止科学的进步。在Jesse去世后的10多年间，科学研究没有停止，科学家对基因治疗需要注意的问题有了更清楚的认识，也开发出了更安全的系统。从2013年开始，基因治疗又开始升温，Bluebird，Spark等注重基因治疗公司又受到社会和资本界的密切关注。
在哪里跌倒就在哪里爬起来。一些公司，比如Dimension，又开始做新一代OTC基因疗法了。而詹姆斯.沃森博士，也开发了新的基因治疗技术，有了新的公司，他依然对使用基因疗法治愈罕见病患者充满期待。
祝福这些踩着荆棘前行的人，也祝福所有的罕见病患者。
本文同时首发于微信公众号“菠萝因子”（checkpoint_1)。
