今春早些时候，比尔.莫瑞兹（BillMaurits）坐在费城的一间候诊室里，准备着接受含上万亿病毒的静脉注射。他说：“我当时只在想，‘开始吧！我不想再等了’。”
莫瑞兹患有B型血友病，他的身体无法产生一种凝血蛋白：凝血因子IX，以至于任何伤口都会造成喷涌性的失血，而他淤青的关节就像结瘤的树枝一样。自从莫瑞兹十岁以来，他一直依靠注射异常昂贵的替代性蛋白过活。最近，他的左脚踝快要把他疼死了。
莫瑞兹现在是一个太阳能安装公司的工程师。今年四月他加入了一项研究计划，该研究向血友病病人注射包含着合成凝血因子IX正确基因的病毒载体以治疗他们的疾病。
2016年6月11日在哥本哈根举行的欧洲血液学协会（EuropeanHematologyAssociation）年会上，负责该基因疗法研究的费城公司SparkTherapeutics公布了其结果，包括莫瑞兹在内共有四名病人参与。
全部四名病人的凝血因子IX均恢复到了平均值30%的水平，足以防止发生意外时的失血。这一水平对莫瑞兹也是足够的：他从四月起就没有再注射过凝血因子IX的替代蛋白了。他说：“‘它（基因疗法）起作用了’，这是唯一的解释。”
以前当然也尝试过基因疗法。与往常不同的是，Spark公司的疗法至今为止每次都有效。来自伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon）的血液学家埃德沃德.图登汉姆（EdwardTuddenham）主持过类似的研究，并为Spark公司的竞争对手提供过咨询，他表示：“现在，Spark公司的这项疗法已接近它所能达到的最好状态了。”
在接受基因治疗的两个月后，比尔.莫瑞兹和他的家人在尼亚加拉瀑布游玩。
对像莫瑞兹这样的病人，以及为完善基因疗法奋斗了三十年的科学家们来说，这些结果都是令人满意的。在欧洲，已有两项治疗极罕见遗传病的基因疗法被准许使用，其中之一上个月获批（首例百分百治愈的基因疗法终于出现，一次基因修复替代终生药物依赖的颠覆性阶段将来临），被用于治疗严重免疫缺陷。
但血友病的基因疗法带来的影响要大得多。大约每5000个男性中就有一名患血友病（女性患者极少）。目前的替代性凝血蛋白的市场高达每年100亿美元。在Evidera咨询公司研究创新性药物（disruptivemedicines）的埃里克.福克纳（EricFaulkner）说：“治愈血友病将对市场发出信号：基因治疗的黄金时期已经来临。”
Spark公司的治疗方案是否确能实现预期目标仍需更大型的研究调查来证实。血液学家凯瑟琳.海（KatherineHigh）是Spark公司的主席和创始人。她说道：“我们需要更多的患者参与到研究中来，如果在40名患者身上都观察到了同样的疗效那就非常令人兴奋了。”
Spark公司不是没有竞争对手。近期，基因疗法正在爆炸式地发展：约70个产品进入了后期测试。UniQure和Baxalta公司均在测试B型血友病的基因疗法。BioMarin药物公司在试图通过基因修复来治疗更常见的A型血友病。血液学家图登汉姆表示，BioMarin公司在8名患者中发现的疗效同Spark的一样了不起。
一些科学家则认为现在宣布成功还为时太早，因为这些病人的凝血分子依旧低于正常水平。来自法国国家健康与医学研究院（INSERMresearchinstitute）的基因疗法专家，福德瑞克.敏高茨（FedericoMingozzi）说：“我不认为他们（Spark）已经能完全治愈血友病了，但是我们头一次看到了正面的初步结果。他们最大的成就在于每个病人的治疗效果保持了一致性（所有病人的病情都得到了显著改善），这是我以前从未见到过的。”
基因疗法的最大难关——免疫反应
如果基因疗法获得成功，别太激动。过去那些灾难性的疾病虽然能被一剂治愈，但是价格可能会让你惊到眼珠子掉出来——一剂药物可能需要100万美元甚至更多。
“但这或许是完全值得的，”马克.斯金纳（MarkSkinner），律师及前血友病全球联盟（WorldFederationofHemophilia）的主席说道。为了治疗他的A型血友病，每年他都要花去75万美元。
上周，《麻省理工科技评论》（MITTechnologyReview）的记者与凯瑟琳，在Spark公司位于费城的实验室和办公室进行了会面。她描述了该药物背后长达30年的研究。
一切开始于1989年，凯瑟琳作为教授帮助分离了犬类版本的凝血因子IX。在此后的十年间，基因疗法持续有效地治愈了超过百只患血友病的狗。但治疗人的尝试遇到了麻烦。
2006年亥女士的实验表明基因疗法可以提高病人体内凝血因子IX的水平。然而该疗效被一种先前在犬类中从未见过的免疫反应破坏了。病人的免疫系统攻击其被基因疗法修正过的细胞，于是起初很有希望的效果渐渐消失了。亥女士说：“当时我们完全不知道发生了什么。”
到了2010年，图登汉姆带领伦敦城市大学和孟菲斯圣.裘德医院（St.Jude’sHospitalinMemphis）的研究人员从之前的失败中汲取了经验。他们开始使用免疫抑制药物，在恰好的时机用药以控制基因疗法的疗效。然而即使在较高的免疫抑制药量下，基因疗法的疗效也明显不足。五名患者最终获得了正常值5%的凝血因子IX水平。这一改善离完全治愈还有很远的距离。
2013年，亥女士带着她的基因疗法研究团队从费城儿童医院（Children’sHospitalofPhiladelphia）自立门户，创办了Spark公司。那时制药巨头对基因疗法又重拾了兴趣。2014年，辉瑞公司（Pfizer）购买了Spark基因疗法被批准后的商业化权利，这家公司的业务之一就是制造并销售凝血因子IX蛋白（商标名为BeneFix）。
亥女士说Spark公司曾试图寻找一个恰好的病毒注射量：既能躲过免疫系统，又能使凝血因子IX的水平大为提高。为使目标DNA能被直接引入生产凝血因子IX的肝脏，该公司重新设计了携带DNA的病毒载体。
来自意大利的特殊病例提供了另一项突破。一名健康的年轻男子腿上突然长了一个很严重的血块。原来他的凝血因子IX基因是过度活跃的变种，造成了正常水平776%的血凝。他的不幸反而成为了亥女士团队的意外之喜。他们利用这一过度活跃的帕多瓦变种（Paduavariant）基因增强了基因疗法的效果。
在Spark的实验室里，亥女士展示着一条闪闪发亮的白色走廊，走廊两边都是制造病毒颗粒的无尘室。在显微镜下，这些病毒颗粒看起来像易弯的狗玩具，上面覆盖着歪歪扭扭钉状物。Spark公司可以在这些病毒载体中植入基因。被注入病人体内后它们直冲向肝脏细胞，并在那里放置新的DNA。
刚被打开的基因疗法之门
Spark公司也在利用基因疗法治疗一种导致遗传性失明的疾病——先天性黑蒙症（Leber’scongenitalamaurosis）。目前该病还没有任何治疗方法。Spark公司正寻求这一药物的批准，这将使其成为美国市场上的首例遗传性疾病基因疗法。
不过攻克血友病也许会是一个更加明确的胜利：已有的药物提供了一个再明显不过的获胜标准，简单快速的凝血测试可以很容易地判断基因疗法是否有效。给莫瑞兹注射Spark药物的费城儿童医院的琳赛.乔治（LindseyGeorge）医生说：“我一天中最棒的时刻就是告诉比尔，他的凝血因子水平有多高。”
有一个消息可以说明药物的疗效到底有多棒：FDA（美国食品药物管理局）在担心病人可能会产生过多的凝血因子IX，像那个意大利帕多瓦的男子一样。
亥女士说：“监管机构不想让凝血因子IX的水平超过百分之百。在整整十年试图获得哪怕一丁点儿的效果之后，现在我们居然在讨论疗效不要太过，这真是太不可思议了。”
乔治医生强调，治愈血友病之路依旧任重道远：大约40%的血友病患者还未能被救助。这是由于此疗法的病毒同普通的致病病毒很像，因此很多人血液中能产生抗体并在半途截住Spark公司的治疗病毒，使它们无法抵达肝脏。这样的病人是被排除在Spark的研究之外的。乔治医生说：“这是该基因疗法能作为现货供应（off-the-shelftreatment）的一大障碍。”亥女士正在试图克服这一难关，可能的方法包括释放诱饵病毒来吸收抗体。
一名Spark公司的科学家泽维尔.安圭拉（XavierAnguela）表示，如果制药公司能攻克血友病，他们就会迅速开始在肝脏中加入别的基因来治疗很多其他的罕见病，比如极少见的酶缺陷：弥漫性体血管角质瘤（Fabry’sdisease）。
安圭拉说：“没错，凯西先跨过了终点线。但对于基因疗法来说，血友病并不是终点线，它只是起点而已。”
