“‘绝症’不绝望”这个系列是一位优秀的美国科学家，同时也是四期癌症患者的博客连载。原作者Tom Marsilje博士是菠萝的同事，翻译由诺华制药一批优秀中国科学家义务完成。
今天这篇博文中，将详细讲述一种试验性抗癌新药神奇而曲折的研发故事。
想读英文原文，请点击文末左下方“阅读原文”或今天第二条图文。
文| Tom Marsilje
翻译| 朱雪峰 贺晓晖
发表时间| 2015年11月17日
写在前面
前几天，我在“目前无法治愈的科学家”专栏发表文章，介绍了一种具有非常独特的作用机制，代号为“RRx-001”的实验性新药。在一些早期临床试验中RRx-001均取得了令人振奋的试验结果，其中包括一个针对转移性的结直肠癌的随机二期临床（BCT02096354）试验。
本文将给大家提供更为详尽的“导演剪辑加长版本”！着重向大家展示药物研发，尤其是RRx-001的发现及开发过程中的一些引人入胜的幕后故事。RRx-001不是一个典型的药物分子，而它背后的故事同样也是非典型的！这个故事中的许多方面是既令人惊叹又能给人带来启发的。
神奇的RRx-001
为什么我认为RRx-001是一款如此神奇的试验性新药呢？这要从表观遗传学说起。
“表观遗传学”（Epigenetics）就如同是在DNA遗传密码上运行的软件，通过它，可以打开或关闭基因。而癌细胞和肿瘤正是在许多方面利用了表观遗传系统来达到它们长生不死的目的。例如：
•当癌细胞应该停止生长时，打开了一些会导致癌细胞继续生长的基因。
•关闭了某些在正常情况下会导致癌细胞停止生长或者死亡的基因。
•关闭或打开某些基因，从而帮助肿瘤逃避免疫系统的监控。
•关闭或打开某些基因，从而导致肿瘤对化疗产生耐药性。
初步的临床试验数据显示，RRx-001以非常独特的方式影响着许多表观遗传学通路，从而产生意想不到的疗效。多名已经对FOLFIRI化疗产生耐药性的结直肠癌患者，当他们使用了RRx-001后，体内的肿瘤竟然对FOLFIRI化疗产生了“复敏效应”（也就是FOLFIRI化疗对肿瘤再次有效），而且并无明显的副作用。
不久以前，RRx-001的一期临床试验数据刚刚发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上。除此之外，该临床试验中两个结直肠癌患者的病例报告也已经发表。最近，二期临床的初步数据也已经在有关的学术会议上得以公布，而目前正在进行的随机二期临床试验也进展顺利，极有可能会进一步证实一期临床的结果。
而更令人振奋的是，RRx-001的横空出世为“连续循环”的治疗模式提供了可能：当第一轮FOLFIRI化疗失效，病人可服用RRx-001复敏，接着进行第二轮FOLFIRI化疗，失效后再服用RRx-001复敏……当然，目前这只是一个未经证实的科学假设。
令人好奇的是，这样的“循环”能够持续多少次？如果这种“连续循环”的治疗方法能够在相当多数量的病人身上起作用，那么它很有可能改变四期结直肠癌患者现有的护理标准，并且显著延长病人的生存期。现阶段，这只是一个科学假设！但我盼望这一假设最终会通过临床试验而实现。
RRx-001的起源
RRx-001由何而来？它是如何被开发成用于治疗结直肠癌以及其它类型癌症的药物的呢？这其中的幕后故事真可以说是现代药物研发过程中最为独特的故事！
在开发该药的公司网站上，可以找到有关这个故事的完整的版本。今天，我想借助这个故事，向大家描述在药物研发过程中一些既常见但又是不可或缺的起决定作用的因素：机遇，直觉，不懈的努力以及身为科学家“伯乐”对整个研发过程产生的重要影响。而相中了RRx-001的伯乐则是一位身患结直肠癌的化学家。
RRx-001故事中的主人公，Mark Bednarski，原本是一所顶级大学（加州大学伯克利分校）的化学教授。不幸的是，在过了33岁生日后不久，他被诊断为患有早发性结直肠癌。这一诊断彻底改变了他的生活。不久之后，Bednarski教授去了邻近另一所顶级大学（斯坦福大学）的医学院，并最终成为那里的放射学教授。
RRx-001作为潜在的癌症药物，这一灵感是在一个最令人意想不到的地方孕育的，那就是犹他州的滑雪场。
一个偶然的机会，Bednarski教授在犹他州的一个滑雪场碰到了另一位来自ATK Thiokol公司的化学家。ATK Thiokol公司是著名的国防和航空航天承包商，主要从事设计并制造火箭燃料及军用炸药。当两位化学家不期而遇，即便他们的研究领域不同，聊天的话题仍然离不开各自的研究工作。
俩人一边聊天，一边在雪地上画分子结构。其中那些跟RRx-001有关联的分子结构式，激起了Bednarski教授强烈的兴趣！是的，这些化学结构是为合成炸药而设计的，然而敏锐的科学思维和直觉告诉他，这些拥有非常独特结构的分子可能有潜在的药用价值。
这些分子的结构太独特了，相信绝大多数的药物化学家，包括我自己，是绝不会这样脑洞大开，认为它们有潜在的药用价值的。换而言之，如果有人将这些化合物作为药物向我推荐，我一定会避之唯恐不及的。我一向不看好那些貌似来自炸药或者火箭燃料工业的化学品！
不走寻常路的分子结构
那么，这些化学结构到底有多独特呢？
不要忘了，这些化学物质是由制造炸药和火箭燃料的专家设计的，它们原本就不是作为潜在的药物而设计的。它们的化学结构清清楚楚地显示了这一设计背景。为了方便学化学的读者，我将RRx-001的结构粘贴在下面。
对于没有化学背景的读者，我就不详述为什么这样的化合物不像是一个正经的药物了，而且这样结构的化合物通常是不会被制药公司选中去测试的。
为什么？
原因其实很简单：首先因为乍眼一看就知道这些是来自炸药或火箭燃料工业的化学物质；其次药物化学家都不太喜欢在一个药物分子的末端接一个溴原子（Br）。
为什么？
长话短说，因为这种物质常常是有毒的。
然而，RRx-001真是好运当头！到目前为止，根据早期的临床测试，同绝大多数的癌症药物相比，RRx-001显示不同寻常的低毒性：没有恶心，脱发，疲劳感，也没有低血球计数。这跟标准的化疗或之前报道过的表观遗传药物的副反应有天壤之别！
重点强调一下，虽然在化学结构上，RRx-001很容易与炸药或火箭燃料联系在一起，但RRx-001本身是不会爆炸的。所以不要担心，没有癌症患者在服用它的时候发生过爆炸！因为RRx-001只是一个用于合成炸药或者火箭燃料的“合成中间体”。
不过，这恰恰也说明Bednarski教授的直觉实在是太不可思议了！同时也告诉我们，作为药物研发领域之外的科学家，用全新的眼光和视角来审视这些潜在的药物时，往往会有意想不到的收获。
起初，Bednarski教授只是认为RRx-001独特的化学性质可能有助于在放疗中选择性地破坏癌细胞。沿着这一思路，他与同事兼公司共同创始人Susan Knox博士进行了合作。Knox博士是一位职业放射肿瘤学家。
这些年来，随着越来越多的科学同行加入到测试RRx-001的行列中，人们渐渐地发现RRx-001的独特结构也会影响肿瘤的表观遗传通路。正如前文所述，这进一步拓宽了该药的使用空间，使更多患者受益。
契而不舍的研发精神
新药研发很难，难于上青天！
我在纪录片“众病之王”（著名电影导演Ken Burns担任执行制片人的一部介绍癌症的纪录片）中说过这样一句话：“药物化学家都是永恒的乐观主义者，因为可以说我们职业生命中99.99%的努力是在与失败为伍。”
首先，你设计的化学反应有可能不成功，不能合成你的目标化合物。即便合成过程成功了，这个化合物可能会在体外测试中没有活性。倘使体外测试有活性了，这个化合物还可能无法充分进入动物的血液循环系统并幸存下来。如果过了这一关，化合物还必须在动物模型上显示疗效。即便在动物模型上有疗效了，接下来还有动物毒性试验。即使所有动物试验都通过了，之后的人体测试更是困难重重：化合物是否能充分进入人体的血液循环系统并幸存下来（人体药代动力学测试），是否在人体中安全，坚持到最后的化合物还有可能在参加临床试验的病人身上没有疗效而失败。
不管你信不信，与真实的情况相比，上面的描述还只算是轻描淡写了。事实上，在一个化合物最终成为一个真正的药物之前，它必定是经历了千难万阻。
必须承认新药研发是迄今人类所从事过的最艰难的尝试之一。尽管如此，这样的尝试能够给芸芸众生带来满足医疗需求的机会，并极大地改善我们的生活品质。因此，这也是人类最有价值的尝试之一。
正因为新药研发困难重重，每个成功的药物背后必定至少有一位坚定的推进者。只要有可靠的数据表明，某个潜在的药物有可能抵达“终点线”而顺利成为真正的药物，这位推进者就必定会毫不犹豫地信任它、捍卫它，愿意冒着失败的危险向前推进它。即使在最顺利的情况下，充当这样一位推进者，依然是件非常艰难的事。而要向前推进一个源自炸药工业界的结构怪异的药物分子，这更需要过人的勇气和智慧。
Mark Bednarski教授就是RRx-001的第一位坚定的倡导者、推进者。正是由于他的不懈努力，RRx-001得以在针对包括结直肠癌在内的多个癌症类型的五个临床试验中得到测试。
留给人类的珍贵遗产
在与癌症顽强斗争了14年后，Mark Bednarski教授不幸于2006年2月18日去世。享年仅47岁。
众多的科学家、患者及医生参与了RRx-001的研发工作。《柳叶刀肿瘤学》杂志评论道：“RRx-001是一类全新泛表观遗传药物中的一员（名为二硝基氮杂环丁烷），已在早期的临床试验中显示出非凡前景。”虽然目前仍然有许多未知数，更多的临床试验正在进行中，以便进一步验证在早期临床试验中观察到的安全性和有效性。
如果它最终被批准用于治疗四期结直肠癌，RRx-001将是我在药物研发中见证过的集机遇、直觉、执着以及来自化学家患者的影响力于一身的最好例子。这要归功于结直肠癌患者群中的一员，Mark Bednarski教授。
（免责声明：我的肿瘤科医生是RRx-001临床试验中某个试验地点的项目负责人。）
健康君编辑 | miffyyz
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