上个月，在题为“2020年，全球最牛抗癌药TOP10”的文章中，笔者曾介绍Statista 2016年的一份统计报告预测了2020年全球十大抗癌药，其中包括了辉瑞的口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂Ibrance（Palbociclib），预计2020年销售额将达47.22亿美元。
CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的过渡中发挥了关键的作用。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。据悉，Ibrance是第一个获得FDA批准（2015年）的CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
近日，笔者关注到，3月31日，Nature Reviews Clinical Oncology发表了题为“Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors”的综述文章。文章指出，由细胞周期调节异常及细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）激活介导的细胞增殖失调是癌症中关键的病理过程。1代非选择性CDK抑制剂由于其较高的毒性风险以及治疗效果不佳在临床应用中受到了阻碍。
新一代选择性CDK4/6抑制剂的出现（包括ribociclib、 abemaciclib 和palbociclib）改善了对一些肿瘤类型的治疗效果，并且具体更少的副作用。其中，palbociclib治疗晚期雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的关键三期试验结果表明，患者无进展生存期取得了实质性的改善。
在这一综述中，作者们讨论了靶向CDK4/6的生物学原理，回顾了已有的可用临床证据，讨论了优化此类药物临床应用所面临的挑战。“Targeting CDK4/6 in cancer”板块主要介绍了典型及非典型CDK4/6 与 G1–S期转换等内容（图1）。文中称，CDK4/6抑制疗法合适目标群体的选择依赖于对CDK4/6驱动G1-to-S转换的肿瘤类型的鉴定。在这一类型的癌症中，CDK4/6被抑制后产生的影响不能被其它CDKs的活性“挽救”。
Classical and non-classical models of the cell cycle in RB1‑proficient cells（图1.来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
“临床前开发”（Preclinical development）板块介绍称，有3个CDK4/6抑制剂目前进入早期临床阶段，即前文中提到的abemaciclib、palbociclib 和ribociclib，它们结构相似（图2），与CDK4/6 的ATP结合囊（ATP-binding pocket）绑定（图3a），且与CDK1和CDK2相比，对CDK4 和CDK6具有高度的选择性。临床前研究主要聚焦“cyclin D–CDK4–p16INK4A axis”紊乱的恶性肿瘤，结果揭示了CDK4/6抑制剂抑制细胞生长方面的主要作用。
（图2.来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
The cell cycle and the role of CDK4/6inhibition（图3.来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
随后作者们介绍了这3个CDK4/6抑制剂的早期临床结果以及互相间的差异。文中称，palbociclib和ribociclib的有效性和毒性早期临床数据非常相似，但abemaciclib显示出了一些差异性。具体来说，abemaciclib治疗通常会导致更少的骨髓抑制，且腹泻的发生率和严重程度会增加。从有效性来说，作为一种单一药物，与其它选择性CDK4/6抑制剂相比，先前经治疗的乳腺癌患者可能对abemaciclib具有更高的响应率。“早期试验结果”（Results of early phase trials）板块的内容还介绍了palbociclib治疗乳腺癌的两个随机试验（PALOMA-1/TRIO-18），以及一项3期临床试验PALOMA-3。
面临的挑战
目前，对CDK4/6抑制剂的一些抵抗机制已经出现，尽管不受欢迎，但有望帮助开发更为合理的基于CDK4/6的治疗策略。此外，扩大CDK4/6抑制剂在ER阳性乳腺癌外的应用也具有挑战性，这可能需要相对应预测治疗响应的生物标志以及开发优化CDK4/6靶向疗法的联合治疗方案（表2、图4）。尽管有很多生物学上看似有用的生物标志物，如cyclin D、CDKN2A和/或 RB1 status（图3b），但ER阳性是目前临床上使用的唯一可选标记。
表2（来源Nature Reviews Clinical Oncology）
Possible combination therapies CDK4/6 inhibitors.（图4.来源Nature Reviews Clinical Oncology）
结论
结合恰当的靶向人群筛选，选择性CDK4/6抑制剂的临床使用被证明是有效的，且这类药物将改变晚期ER+乳腺癌患者的治疗标准。想要扩展CDK4/6抑制剂的适应症需要鉴定依赖cyclin D–CDK4/6–RB1通路的癌症亚型、有效的临床生物标志物以及降低耐药性的药物组合治疗方案。
