为什么一些细胞拥有癌症相关的突变却并没有真正癌变一直是一个谜。1月29日，发表在《科学》杂志上的一项研究中，波士顿儿童医院的研究人员首次在活体动物中看到癌症从单个细胞发展的过程，且发现了从癌症倾向细胞变成恶性肿瘤细胞的关键步骤。
论文的第一作者Charles Kaufman说：“我们的研究发现，在一个致癌基因激活或者肿瘤抑制基因失活后，癌症开始发生；这其中涉及到的一个关键变化是，一个单细胞回到了干细胞状态。”这一研究成果为癌症治疗提供了一组新的靶点，甚至能够帮助复兴上世纪50年代提出的“field cancerization”理论。
线索基因——crestin
在这一研究中，Kaufman和同事们利用通讯作者Leonard I. Zon实验室中的斑马鱼作为模型追踪黑色素瘤随着时间推移的发展。所有这些鱼都携带人类癌症突变BRAFV600E，同时也缺失了肿瘤抑制基因p53。然而，它们大部分却没有罹患癌症。为什么呢？
基于先前的研究，该研究小组对斑马鱼进行了改造，使其在当一个叫crestin的特定基因开启时，单个细胞会发出绿色荧光。Crestin的作用就像“灯塔”一样，指示着干细胞遗传程序特征性的激活。这一程序通常在胚胎发育后就关闭了。但是有时，不知为何，这一程序中的crestin和其它基因会在某些细胞中再开启。
奇妙的观察过程
事实上，找到这些癌症起源细胞是一项冗长乏味的工作。戴上护目镜，使用带荧光过滤的显微镜，Kaufman观察这些游动的斑马鱼，并用他的iPhone拍摄视频。观察50条鱼可能需要2-3小时。在其中30条鱼中，Kaufman看到了一小群发绿光的细胞，大小跟Sharpie记号笔的头差不多。最终确认的是，这30条发绿光的鱼都发展成了黑色素瘤。幸运的是，在其中的2条鱼中，Kaufman看到了单个发绿光的细胞，并观察了它分裂以及最终变成一个肿瘤团块的过程。
仔细观察这些早期癌症细胞，Zon和Kaufman发现，crestin和其它激活基因与在斑马鱼仍是胚胎时启动的那些基因是相同的；具体来说，都是在神经嵴中会形成黑色素细胞的干细胞中启动。需要解释的是，神经嵴是胚胎发育中的一种过渡性结构。Zon说：“最酷的是，这组基因在人类黑色素瘤中也启动了。斑马鱼中观察到的结果表明细胞的命运改变了，回归到了神经嵴的状态。”
痣的新检测方法
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Kaufman估计，在1个痣中，只有千万分之一或亿万分之一的细胞最终会变成黑色素瘤。Kaufman说：“因此我们能够高效的繁殖很多鱼，因此能够观察到这些罕见的事件。重要的是，这一罕见现象在人类和斑马鱼中非常相似；表明斑马鱼中黑色素瘤形成的潜在机制可能与人类相同。”斑马鱼非常适合做这样的研究。
Zon 和Kaufman相信，他们的研究将产生对可疑痣的一种新遗传检测，即测试是否有细胞表现得像神经嵴中的细胞一样，这可能意味着“干细胞程序”又打开了。此外，他们正在研究打开这一遗传程序（super-enhancers）的调控元件。这些在斑马鱼和人类黑色素瘤中具有相似表观遗传功能的DNA元素可能成为阻止痣癌变药物的潜在靶点。
癌症形成的关键：单个细胞回到胚胎状态
Zon 和 Kaufman也相信，他们的研究与大多的癌症相关，不仅是黑色素瘤。回到前面提到的field cancerization概念，他们认为，当致癌基因被激活和肿瘤抑制基因沉默或丧失时，正常组织进入开始“准备癌变”的状态，只有当组织中的一个细胞回归到更原始的胚胎状态，并开始分裂后才会发展成癌症。
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