PNAS:艾滋病病毒发生耐药突变的分子机制

2010-01-13 00:00 · cheng

艾滋病病毒,这个人类研究了28年之久一直没有找到突破点的病毒就像一个坚不可摧的堡垒一样,艾滋疫苗和艾滋治疗研究失利后,通过现有的资料寻找艾滋病病毒耐药的研究显得更为实际,医生们可能凭借这一研究设计更加有效地治疗方案,这一相关成果文章由哈佛大学的科学家完成,相关文章发表在最新一期的

艾滋病病毒,这个人类研究了28年之久一直没有找到突破点的病毒就像一个坚不可摧的堡垒一样,艾滋疫苗和艾滋治疗研究失利后,通过现有的资料寻找艾滋病病毒耐药的研究显得更为实际,医生们可能凭借这一研究设计更加有效地治疗方案,这一相关成果文章由哈佛大学的科学家完成,相关文章发表在最新一期的PNAS上。

艾滋病病毒(HIV)耐药导致高效抗逆转录病毒治疗(HAART)失败的问题,近年来受到越来越多的关注.主要是由于病毒的逆转录酶和蛋白酶的基因突变降低了HIV对药物的敏感性.在耐药突变的逐渐累积以及药物选择压力的双重作用下,HIV最终可以发展为对同一类别中不同药物,甚至不同类别药物的交叉耐药.对HIV耐药机制的阐明以及耐药检测方法的改进,对于指导临床治疗减少耐药发生具有重要意义.

哈佛大学刘军教授研究组通过比较来自服用抗逆转录药物的患者和未经治疗的患者的艾滋病病毒序列,寻找让艾滋病病毒耐受常见的艾滋病药物的病毒蛋白突变。

尽管这些突变的准确作用以及它们对于耐药性的相对重要性在很大程度上未知,刘军教授研究组利用数学建模和计算机模拟方法检测了3种抗逆转录病毒药物在病毒生存所需的2种病毒酶(蛋白酶和逆转录酶)引起的突变的相互作用。

刘军研究小组发现,出现在蛋白酶特定序列上的一组突变可以破坏抗逆转录病毒药物印地那韦(indinavir)与蛋白酶的结合。类似地,在逆转录酶上的三组突变很可能相互作用,从而防止齐多呋定(AZT)与它的靶标相结合。

这些发现可能代表了一项追踪艾滋病病毒耐药性发展的技术,而且可能产生一种帮助医生设计最优治疗方案的方法。

原始出处:

PNAS January 11, 2010, doi: 10.1073/pnas.0907304107

Detecting and understanding combinatorial mutation patterns responsible for HIV drug resistance

Jing Zhanga,1, Tingjun Houb,1, Wei Wangc,2 and Jun S. Liua,2

aDepartment of Statistics, Harvard University, Science Center, 1 Oxford St, Cambridge, MA 02138;

cDepartment of Chemistry and Biochemistry Urey Hall, University of California, San Diego, 9500 Gilman Drive La Jolla, CA 92093-0359; and

bFunctional Nano " Soft Materials Laboratory, Soochow University, Suzhou 215123, P. R. China

We propose a systematic approach for a better understanding of how HIV viruses employ various combinations of mutations to resist drug treatments, which is critical to developing new drugs and optimizing the use of existing drugs. By probabilistically modeling mutations in the HIV-1 protease or reverse transcriptase (RT) isolated from drug-treated patients, we present a statistical procedure that first detects mutation combinations associated with drug resistance and then infers detailed interaction structures of these mutations. The molecular basis of our statistical predictions is further studied by using molecular dynamics simulations and free energy calculations. We have demonstrated the usefulness of this systematic procedure on three HIV drugs, (Indinavir, Zidovudine, and Nevirapine), discovered unique interaction features between viral mutations induced by these drugs, and revealed the structural basis of such interactions.

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