图为安吉丽娜茱莉（来源于bing）
人生太悲情？不妨从基因上找原因
生命里存在的各式各样的因果关系其实都可以简单粗暴的认为是基因和环境共同作用的结果，基因可以影响行为乃至意识和自由意志等终极问题这类的非生理性状，它特别擅长从唯物的角度解释很多哲学层面的问题，比方为什么我喝白开水都长胖，为什么我的笑点这么低，为什么我总是被叫“特困生”，为什么我的男友喜欢拈花惹草，为什么对面那个帅帅的男生其实对女生没兴趣…怎么看都是一个悲伤的故事，有木有？然后就听见你的基因在一旁小声地委屈说到：怪我喽～
哲学问题姑且留作私下讨论，主题就暂定为“从基因层面解析悲剧的发生”。下面还是正襟危坐，谈谈什么是疾病易感性。
疾病易感性和疾病易感基因
身边不乏有些“烟袋子”整天吞云吐雾，却快活胜似神仙，反倒有些人从没见他抽烟，却偶然得知因为肺癌已经离世。当然这个现象可以解释为抽烟并非患肺癌的充分必要条件，另一个解释就是疾病易感性（Predisposition），即部分个体由于携带特定的基因变异，患病的风险大大增加，不需要一天几包烟，可能仅仅是因为吸入了少量二手烟，也可能患癌。
决定疾病易感性的是疾病易感基因（Susceptibility gene），易感基因必须与致病基因区分开，易感基因是指携带此基因突变的个体并不一定患病，但是增加了患病风险。疾病致病基因在人类进化的过程中会受到很强的选择压力，容易随着患病个体的死亡而丢失，有学者认为疾病易感基因是抗争这种选择压力的一个重要机制。如果家庭中多个个体都患有某种疾病，需要警惕，很有可能家族中存在此病的易感基因。
易感基因研究思路
早期对疾病易感基因的挖掘主要是基于芯片技术下的全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS），研究的主要变异类型包括单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms, SNP）和拷贝数变异（Copy number variant, CNV），研究的疾病多为多基因控制的复杂疾病，例如癌症、肥胖、糖尿病、心血管疾病和精神类疾病等。
采用GWAS研究思路时非常重要的一点是样本量必须达到足够的检验效能，而且实验人群的种族背景也需要尽量一致，否则可能会存在人群分层的情况，以肥胖易感基因为例，不同种族人群实验得到的关联紧密度并不一样，在欧洲人群中发现的连锁不平衡结论在亚洲人群中没能很好地得到验证（Li HX et al., 2008）。
随着二代测序技术的发展普及，越来越多的研究利用全基因组测序或者外显子组测序结果进行GWAS，揭示变异与疾病的关联性（Steinthorsdottir V et al., 2014）。目前为止，多数研究找到的癌症易感基因发生的突变都位于调控区而非蛋白编码区（Michailidou K et al., 2015）。
图为GWAS的一个分析结果图。GWAS兴起于2005年，目前已经成为揭示疾病相关变异的主流研究思路。
易感基因如何增加疾病易感性
以家族遗传倾向明显的乳腺癌研究为例，在女性人群中，乳腺癌已经成为继肺癌之后致死率第二高的癌症。前期研究证实BARD1、BRIP1、BRCA1、BRCA2和ATM等基因的特定突变会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险，而部分易感基因的外显率如此之高，以一种近乎常染色体显性遗传的遗传规律表现出强的遗传性。
近期又新发现了15个乳腺癌易感位点，其中有两个位点影响了EXO1基因，经过评估之后认为此基因突变极有可能增加乳腺癌的患病风险（MichailidouK et al. 2015）。而EXO1基因编码的蛋白具有DNA错配修复的功能，这也是在很多癌症中都发现的易感基因增加癌症易感性的一种重要机制：与基因错配修复相关的基因发生突变，导致细胞内基因突变的频率大大增加。
向基因组研究致敬
CTAGGTCATCGAGGCTGAAC很像是错按键盘打出的乱码，但是你之为你，我之为我，其实都可以归结为4个碱基的不同组合，这串明确的决定性代码构成了我们的存在。
感谢人类基因组研究，让我们可以怀着敬畏之心如此接近本质地理解生命运作的方式。
图为国家自然历史博物馆里的人类基因组展览（来源https://yiwen.cdstm.cn/index.php?m=guowaiyiwen）
参考文献
Steinthorsdottir V, Thorleifsson G, Sulem P, et al. Identification of low-frequency and rare sequence variants associated with elevated or reduced risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2014, 46, 294-298
Li HX, Wu Y, Loos RJF, et al. Variants in the fat mass–and obesity-associated(FTO) gene are not associated with obesity in a Chinese Han population. Diabetes. 2008, 57(1), 264-268.
Michailidou K, Beesley J, LindstromS, et al. Genome-wide association analysis of more than 120,000 individuals identifies 15 new susceptibility locifor breast cancer. Nat Genet. 2015, 47, 373-380.
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