专题：Nature系列
据美国物理学家组织网11月28日报道，美国旧金山格莱斯顿神经疾病研究院（GIND）科学家发现一种新方法，能防止老年痴呆症（阿尔茨海默症）患者的记忆缺失。人类老年痴呆症患者的大脑记忆中枢中一种叫做EphB2的酶含量很低，研究人员通过基因治疗，提高了老年痴呆症状实验小鼠的EphB2酶水平，能完全修复它们的记忆问题。该项发现发表在11月28日的《自然》杂志上。
无论是人类还是小鼠，其学习和记忆都需要在神经元之间进行有效的实际积累。这种积累包括神经元释放化学成分刺激其他神经元的表面受体，这一过程称为神经传递。而在老年痴呆症患者的大脑中，神经传递过程被淀粉状蛋白质给破坏了，患者大脑中的这种蛋白质水平高得异常，因此普遍认为淀粉状蛋白质是造成老年痴呆症的元凶。但这种有毒蛋白质究竟怎样扰乱了神经传递仍然未知。
“我们认为EphB2和老年痴呆症的记忆问题有关，”论文主要作者穆斯塔法西斯说，“它是一种既能作为受体，又能作为酶的分子，是调节神经传递的主体，而在患者大脑中它的水平很低。”
研究人员利用小鼠做实验，以确定EphB2水平是否确实跟记忆问题的发展有关。他们通过基因治疗，改变了小鼠记忆中枢的EphB2水平。实验发现，正常的小鼠大脑中EphB2水平降低，就会扰乱神经传递，产生记忆问题，就如同患有老年痴呆症的人一样。这表明大脑中EphB2水平降低导致了相关的记忆问题。
另一位论文作者、GIND医务部主管兰纳特穆克说：“当然，我们最想知道的是，能否通过恢复EphB2的正常水平，进而修复由淀粉状蛋白质造成的记忆问题。”
研究人员在小鼠大脑中产生高水平的人类淀粉状蛋白质，制造了老年痴呆模型小鼠，他们发现，淀粉状蛋白质直接导致了EphB2的下降，而增加小鼠大脑神经元中的EphB2水平能防止神经传递缺失、记忆下降问题和行为异常等症状。这项研究也揭示了为什么在老年痴呆患者大脑中EphB2水平下降。
“根据这些结果，我们认为锁定淀粉状蛋白质，让它们不能与EphB2结合，提高EphB2的水平或通过药物加强其功能，对于老年痴呆病是有益的。”穆克说，并表示未来会对此进行深入研究。
推荐英文摘要：
Nature doi:10.1038/nature09635
Reversing EphB2 depletion rescues cognitive functions in Alzheimer model
Moustapha Cissé1,2, Brian Halabisky1,2, Julie Harris1,2, Nino Devidze1, Dena B. Dubal1,2, Binggui Sun1,2, Anna Orr1,2, Gregor Lotz1,2, Daniel H. Kim1, Patricia Hamto1, Kaitlyn Ho1, Gui-Qiu Yu1 " Lennart Mucke1,2
1 Gladstone Institute of Neurological Disease, San Francisco, California 94158, USA
2 Department of Neurology, University of California, San Francisco, California 94158, USA
Amyloid-β oligomers may cause cognitive deficits in Alzheimer’s disease by impairing neuronal NMDA-type glutamate receptors, whose function is regulated by the receptor tyrosine kinase EphB2. Here we show that amyloid-β oligomers bind to the fibronectin repeats domain of EphB2 and trigger EphB2 degradation in the proteasome. To determine the pathogenic importance of EphB2 depletions in Alzheimer’s disease and related models, we used lentiviral constructs to reduce or increase neuronal expression of EphB2 in memory centres of the mouse brain. In nontransgenic mice, knockdown of EphB2 mediated by short hairpin RNA reduced NMDA receptor currents and impaired long-term potentiation in the dentate gyrus, which are important for memory formation. Increasing EphB2 expression in the dentate gyrus of human amyloid precursor protein transgenic mice reversed deficits in NMDA receptor-dependent long-term potentiation and memory impairments. Thus, depletion of EphB2 is critical in amyloid-β-induced neuronal dysfunction. Increasing EphB2 levels or function could be beneficial in Alzheimer’s disease.
