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近期，来自美国南加州大学的研究者在对线虫的氨基酸-脂质代谢进行研究时，发现了一个与该过程相关的关键基因，这项研究也于10月6日发布于Nature Communications。
动物细胞中葡萄糖、脂质和氨基酸等营养物质通过特定的机制为细胞提供能量。目前研究者对葡萄糖和脂质之间的转化机制已较为了解，但是氨基酸和脂质作为细胞缺乏食物时的主要营养物质，其转化机制尚未探明。
本项研究中，研究者选择线虫作为动物模型，通过对线虫进行禁食处理，他们发现，如果突变一个保守的线粒体酶基因alh6，造成其底物P5C积累，提高转录因子SKN-1表达量，上调部分关键脂肪酸氧化酶(fatty acid oxidation，FAO)表达量，从而阻止脯氨酸进入TCA循环，加速线虫体内所储存的脂肪动员。在正常喂食的情况下，如果上调线虫中SKN-1表达量，也会有很多FAO酶上调，且这些FAO酶与禁食状态下alh-6突变所上调的FAO基因有很多重叠。如果喂食高碳水化合物食物(high carbohydrate diet)，SKN-1上调的线虫体内脂质积累速度没有出现明显上升，而野生型的线虫即便喂食葡萄糖含量超过标准2%的食物，也会引起脂质储存速度将近250%的上升。
脯氨酸代谢途径
alh-6突变线虫脂肪染色
突变alh-6时，激活skn-1 GFP报告因子
上调skn-1，喂食高碳水化合物食物，线虫中脂质积累没有明显上升
alh-6/skn-1通路示意图
完成线虫模型实验后，研究者选择人类细胞对alh-6/skn-1通路进一步验证，在人类细胞中aldh4a1同alh-6基因同源，而Nrf2同skn-1同源。利用siRNA分别沉默两个基因，研究者也发现了与线虫实验中非常一致的结果，表明该通路是保守的。同时，鉴于大多数脂质代谢都受 SKN-1/Nrf2的影响，研究者考虑SKN-1/Nrf2在脂质代谢过程中可能有其他共调控因子。他们用一个siRNA文库筛选了线虫中所有转录调节因子和DNA结合蛋白，发现一个脂质代谢调控因子MDT-15会与SKN-1互作，共同调控脂质代谢过程，沉默MDT-15，alh-6突变型线虫体内不再上调FAO基因表达或加快脂质动员。
之前还有研究表明，alh-6突变时，底物P5C积累会造成线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species，ROS)代谢受阻，可能会造成早衰症状。为了了解alh-6突变对脂质代谢的影响是否与ROS代谢有关，研究者用抗氧化剂N-乙酰半胱氨 酸(N-acetylcysteine)处理禁食状态下的alh-6突变线虫，结果发现alh-6突变所产生的脂质动员加速并没有收到影响，也不会影响skn-1基因激活状态。这也表明，alh-6/skn-1对脂质代谢的调控与ROS代谢无关。
此项研究看起来非常有吸引力，尤其是对于广大吃货。未来或许会有靶向人体aldh4a1/Nrf2通路某个关键基因的siRNA药物诞生，既可以帮助肥胖人群减肥，又可以让正常人群充分享受各种美食而不必担心发胖。当然，由于之前也有研究发现Nrf2与侵袭性癌症有关，对该基因及其所在通路进行人为控制依然需要非常谨慎。
相关文献：Pang S, Lynn D A, Lo J Y, et al. SKN-1 and Nrf2 couples proline catabolism with lipid metabolism during nutrient deprivation[J]. Nature Communications, 2014, 5.
