近日，美国宾夕法尼亚大学研究者在Cancer Cell上发布了其关于卵巢癌发生相关lncRNA的最新研究成果。
癌细胞基因组非常混乱，且常常出现拷贝数变异(somatic copy-number alterations，SCNAs)。虽然大多数拷贝数变异都是基因组不稳定造成的，但有一少部分SCNAs会致癌。使用大规模基因组图谱和全基因功能筛选已经可以发现致癌的蛋白编码SCNAs。但是，人体内蛋白编码序列很少，癌细胞中许多SCNA都在非编码区域。
本项研究中，研究者将目光集中于lncRNA拷贝数变异同癌症发生的关系上，他们分析了不同数据库中癌症样本的SNP检测结果，从GENCODE中检索了13870个lncRNA的遗传位置，并计算了每个lncRNA的SCNA频率，筛选出188个出现SCNA的lncRNA，其中56个为获得性拷贝数变异(copy-number gain)，132个为缺失性拷贝数变异(copy-number loss)。使用shRNA在数个癌细胞系中沉默这些lncRNA，发现在沉默FAL1基因(focally amplified lncRNA on chromosome 1)时在体内和体外都会显著减少癌细胞数目，将此lncRNA的cDNA导入卵巢表皮细胞，也会诱导细胞增殖，且在对128个卵巢癌晚期病人癌细胞进行检测后，发现FAL1的获得性SCNA与病人存活率降低有关。
为了探明FAL1获得性SCNA的致癌机制，研究者首先检测了更多癌细胞中FAL1 RNA转录情况，结果发现，FAL1 RNA转录同获得性SCNA为正向相关。使用RNA pull down、Western Bloting及RIP qPCR确认FAL1 RNA的结合蛋白为BMI1。如果用shRNA沉默FAL1，会明显减少BMI1蛋白表达量，但其mRNA却不受影响。使用放线菌酮处理细胞，也会下调FAL1，BMI1蛋白半衰期会降低，这些结果表明FAL1 RNA可能起到未定BMI1蛋白的作用。由于BMI1又是PRC1(polycomb repressive complex 1)复合体的一个亚基，FAL1对BMI1的稳定又会进一步提高PRC1的稳定性。PRC1是一个染色体修饰复合物，会抑制很多基因表达。在癌细胞中用shRNA沉默FAL1或BMI1，发现表达量上升最大的是CDKN1A基因，该基因与癌症发生有关，而FAL1可能是通过调控BMI1在CDKN1A启动子的结合效率来控制CDKN1A的转录，提高CDKN1A表达量。另外，沉默FAL1会明显诱导癌细胞进入G0/G1期，增加细胞衰老速度，也进一步显示了FAL1的致癌作用。
最后，研究者还使用卵巢癌小鼠模型，针对FAL1这个lncRNA验证了siRNA的治疗潜力。结果发现，在使用siRNA后，小鼠肿瘤出现了明显的减小，也证明针对FAL1的siRNA治疗具有明显效果，表明FAL1在未来或许可以成为一个卵巢癌治疗靶点。
本研究从海量的非编码区域中发现了一个致癌lncRNA—FAL1，使用不同实验技术，从细胞及动物水平证明了FAL1的致癌效果及其机制。
原文题目：A Functional Genomic Approach Identifies FAL1 as an Oncogenic Long Noncoding RNA that Associates with BMI1 and Represses p21 Expression in Cancer
