从PD-1到癌症的治愈希望
抗癌药物的研发一直是制药公司努力的重要方向之一。从小分子到细胞因子到单克隆抗体; 从中药到西药; 有的结合手术，有的联合化疗，有的抑制肿瘤细胞生长， 有的诱导肿瘤细胞凋亡；有的可以延长病人的生存期，有的可以缓解临床症状。一些早期发现的乳腺癌患者，手术和联合化疗后可以很长时间内（20年及其以上）“Cancer Free”, 即在体内检测不到肿瘤细胞。然而制药史上，没有一个药物可以对患者讲，你吃了我的药，就可以治愈癌症。
今年，肿瘤的研究，抗癌药物的研发有了突破性的进展, 免疫抗癌疗法成为热点。免疫疗法不同惯常药物以肿瘤细胞为靶点，而是激活，刺激或者修复人体的免疫系统，依靠自身免疫杀死肿瘤细胞。今年制药行业在免疫抗癌疗法领域中的竞技赛跑和鼓舞人心的临床数据让免疫抗癌疗法万众瞩目。其中， 最热的靶点非PD-1 莫属。2014年9月4日下午，美FDA批准Merck的PD-1抗体药Keytruda。 Merck 公司一片欢腾。 在此之前，三大药物巨头BMS， Roche，AstraZeneca 和Merck一起均被FDA纳入快速审批通道。由于PD-1高表达只局限于活化的T淋巴细胞，以PD-1为靶点的药物几乎没有任何靶点毒性。Merck公司肯定会大卖热卖。 笔者也相信，基于于小分子药物的优势，比如保存携带方便，生产工艺成熟等，Merck前在三期临床放弃的小分子药物还会在不久的将来继续被推进。
PD-1 ( Programmeddeath 1), 程序死亡蛋白1，是主要表达于活化的T细胞的受体。该受体与其配体（PD-L1)结合后，抑制T细胞活化增殖，并让活化的T细胞逐步凋亡。很多人类肿瘤细胞表面，都表达PD-1的配体PD-L1，和受体PD-1结合后，传递负性调控信号，导致T细胞凋亡和免疫无能，抑制免疫细胞对自身的攻击：肿瘤细胞正是这样逃避机体的免疫监控和杀伤。PD-1抗体和PD-1结合后，抑制了癌细胞表面配体PD-L1和T细胞表面受体PD-1的结合，从而使得免疫细胞发挥其功能，正常增殖并有效杀死癌细胞。
在2014年9月召开的冷泉港亚洲会议中（ColdSpring Harbor Asia, CSHA), 来自日本 的Yutaka Kawakami 教授在专题报告中指出，现有的研究结果表明，PD-1单抗只有在病人免疫系统正常应答的情况下，才会有比较好的预后效果，一旦病人的免疫系统被抑制，只有先通过多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗，恢复体内T淋巴细胞对肿瘤的细胞的特异性应答后再联合使用PD-1单抗药，才能达到最佳效果。
其实我们正常人的身体内，每天都要产生无数“非正常”细胞或者癌细胞。然而如果免疫系统工作良好，身体各系统没有失衡，在正常的免疫应答的情况下，这些细胞都被身体内的卫道夫---免疫细胞所识别并清除。 手术，化疗和其他种类的药物对肿瘤的治疗，都有可能有肿瘤细胞残存于体内，不可能达到100%的 “Cancer Free”，这些残存的肿瘤细胞和身体免疫系统失衡导致了癌症后期的复发和迁徙。 由于化疗和药物识别正常细胞和癌细胞的困难，在这些手段的治疗过程中，患者体内的正常细胞和组织不可避免地会部分受损。同时由于化疗的毒性和某些器官的非手术性特质，患者不能每时每刻都化疗或者手术。免疫抗癌疗法中，人体自身免疫系统每时每刻监控这些异常， 会对所有的癌细胞进行不断地，持续有效的识别和清除，我们或许真的可以看到癌症被“治愈”的那一天。
笔者认为，目前我们对人体免疫系统的认知还远远不够。但随着免疫领域的新发现，相信免疫系统的知识会给很多药物研发人员和科研工作者再更多领域以新的启迪。
引用文章：
美国默克：Keytruda®（pembrolizumab）成FDA批准的首例PD-1单抗
https://www.biodiscover.com/news/company/112587.html
Science：免疫抗癌疗法
https://www.biodiscover.com/group/topic/6032.html
