在人类约六十亿个碱基对中，一个单一的变化就足以放大我们患常见的复杂病的风险。例如，ATG16L1基因的一个单核苷酸变化是克罗恩病的一个最强遗传风险因子。美国基因泰克公司免疫学实验室研究员Murthy称，在T300A位置苏氨酸取代丙氨酸残基改变了ATG16L1蛋白，使其易被在细胞应激时激活的3-半胱天冬酶裂解。
像所有的复杂疾病一样，克罗恩病是由许多基因和未知的环境因素导致的。这些因素相互作用，破坏人体肠道微生物及上皮细胞层内层肠道和免疫系统的平衡，从而导致慢性肠道炎症。ATG16L1蛋白的T300A位置的识别，暗示着炎症反应中细胞的自我吞噬。自噬是细胞内溶物（如细胞器和大分子）被自噬体（双模结构）吞没的一个过程，而ATG16L1在自噬体的形成中至关重要。
半胱天冬酶是一种内切酶，它在特定序列处水解肽键，作用于靶蛋白，促使蛋白质破坏或其他活性蛋白生成。活化的3-半胱天冬酶是导致细胞凋亡的细胞信号通路所必要的。在不可逆转的凋亡中活跃的3-半胱天冬酶会引起系列活动，从而导致细胞死亡。相比之下，低活性的3-半胱天冬酶不足以触发细胞凋亡，具有稳态和保护功能，包括保护阻止细胞死亡的应激器官。
Murthy等人预言，通过几个物种的ATG16L1蛋白序列的对比，可直接证明T300A变体蛋白（或小鼠体内等效的变体，T316A）极易被3-半胱天冬酶裂解。Murthy还表明，人类细胞中携带ATG16L1T300A危险变体，信号开始于肿瘤坏死蛋白α因子与细胞表面死亡受体的结合。由饥饿引起的细胞应激，或是感染致病性肠道细菌（耶尔森菌）都会引起ATG16L1T300A被3-半胱天冬酶裂解，导致受损细胞自噬。如果被小肠结肠炎耶尔森菌感染，则炎症细胞因子蛋白的产生会增加，如β-肿瘤介素和α-肿瘤坏死因子表达为ATG16L1T300A变体。
另一方面，Murthy表明，在没有激活的3-半胱天冬酶直接诱导的自噬中，自噬体的形成不会受到ATG16L1T300A的破坏。这些结果表明，ATG16L1T300A危险变体通过其对3-半胱天冬酶介导的降解的敏感性，禁止宿主正确地应答环境改变的能力。而环境变化会诱导自噬反应以清除病原体或炎症细胞器（如炎症小体），来提供细胞应激所需的物质。3-半胱天冬酶通常会在这些应激情况下活化。
被称作为内质网应力的元胞状态可以激活3-半胱天冬酶和自噬反应，通常会在克罗恩病患者的肠上皮细胞中发现。在原先的小鼠研究中表明，ATG16L1基因的缺陷会引起肠上皮细胞内质网应激补偿性自噬反应的丧失，从而引起类似小肠炎症的克罗恩病。对变体蛋白被3-半胱天冬酶降解破坏的敏感性的识别，也许可以用于洞察特定环境因素是如何将遗传病风险转变为临床症状的。
Murthy及其同事的研究不仅有助于其他的克罗恩病研究的整合，还可能有助于解释为什么药物靶向α-肿瘤坏死因子是克罗恩病高效的疗法。当然进一步研究是必要的，以验证作者所述的在动物模型和克罗恩病的患者上的生化反应和细胞的观察。但他们的观察提供了一个有吸引力的整合假说：常见遗传因素是如何引起疾病风险的。
克罗恩病
克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。本病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病（IBD）。本病临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻，伴有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，反复发作，不易根治。本病又称局限性肠炎、局限性回肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎。
克罗恩氏病在欧洲和北美较常见,近年来该病在我国的发生有上升的趋势。到目前为止,克罗恩氏病的发病原因不明,至今尚无根本的治愈方法，许多病人出现并发症，需手术治疗，而术后复发率很高。本病的复发率与病变范围、病症侵袭的强弱、病程的延长、年龄的增长等因素有关，死亡率也随之增高。虽然具体发病原因未知,但家族性和双生子研究证明,遗传因素是其发病的重要原因。因此,从基因水平上探究其易感基因,为克罗恩氏病的早期诊断和基因治疗提供方向。
