人类和其他生物的基因并不是持久表达的，而是在特定时间表达，这大部分依赖于生命的阶段和细胞的特殊功能。细胞利用不同的分子机制来使基因在特定的时间活化和失活。其中的一个中心机制就是复杂的DNA包裹系统，它可以包裹基因避免其活化，也可以暴露它使其表达。
在这一系统中，携带基因信息的DNA链盘绕着组蛋白，这样组蛋白被组装成更大的实体“核小体”。核小体又和DNA组成了染色质，也就是染色体的主要成分。这一DNA包裹系统对于控制发育和维持健康来说至关重要。当它出错时，癌症就可能发生。
在本月发表于Molecular Cell杂志的一篇文章中，Fox Chase癌症中心的副教授Alexei V. Tulin博士和他的同事们报道称，一种组蛋白的化学修饰“H2Av”能导致核小体形状的实质性改变，这使得先前隐藏的核小体部分暴露出来。这一新暴露的部分再与一个名为PARP1的酶互作并激活它。PARP1被激活后又可以组装多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(poly(ADP-ribose)，这似乎打开了PARP1激活位点附近的DNA包裹，使特定的基因暴露出来。
Tulin说：“核小体通常被描绘成一个稳定、惰性的结构，或是一个很小的球。现在我们发现核小体实际上是一个非常动态的结构。当我们修改了一种组蛋白时，就改变了整个核小体。”
除了重新评估组蛋白如何控制基因激活之外，该研究还报道了一个新的PARP1调控机制。许多标准的癌症治疗，包括化疗药物和放射治疗，都是通过损伤快速分裂癌细胞的DNA来起作用，但是这些治疗的有效性受到了一定限制。研究结果暗示，标准的治疗结合RAPR1抑制剂能杀死癌细胞，但是PARP1抑制剂治疗癌症患者的临床试验结果并不理想。“我相信这很大程度上是因为我们误解了PARP1在活细胞中的作用以及调控PARP1的机制。”Tulin说：“现在我们知道了调控PARP1的机制，就可以寻找更有效的方法来抑制它，从而更好的治疗癌症。”
PARP1控制细胞过程的能力由核小体调控，其中最基本的是DNA包裹，组蛋白的不同化学修饰在调节基因活性方面发挥着重要作用。通过这种机制，组蛋白控制了PARP1的功能——激活基因和修复DNA损伤。
Tulin说：“组蛋白调控PARP1是一个非常新的机制。人们一直认为PARP1主要通过与DNA互作而被激活，但是我们发现激活PARP1的主要通路是通过与核小体的互作实现的。”在这项新研究中，Tulin和他的同事们重新评估了RARP1是如何因核小体的改变而被激活的。他们发现，将一个磷酸基团“H2Av”加到组蛋白上，能触发整个核小体形状的改变，使之前隐藏的部分暴露出来。这些暴露的部分与PARP1互作并激活它。
为了跟进这一结果，Tulin和他的小组正在开发新一代的PARP1抑制剂，其设计原理是阻碍这一新的PARP1激活机制。这些新抑制剂与目前处于临床试验阶段的PARP1抑制剂不同，它们将特异的靶向PARP1。
“我们希望这种靶向PARP1的抑制剂能更有效的杀死癌细胞，同时又能保护正常细胞中的重要分子途径。”Tulin说，“基于这个原因，我们相信我们正在设计的特定抑制剂将为癌症治疗带来巨大的希望。”
