近日，华盛顿大学的研究人员利用计算机设计并构建出了一种能够识别和结合小分子的蛋白质分子，该蛋白经过编程后可以结合三种不同类型的类固醇。构建出这种带有目标识别位点的蛋白质具有革命性的意义，未来这一成果或许会广泛应用于医学以及其他领域。目前，该研究成果发表在Nature杂志上。
人工构建结合蛋白
华盛顿大学的研究人员利用计算机设计并构建出了一种能够识别和结合小分子的蛋白质分子，该蛋白经过编程后可以结合三种不同类型的类固醇（毛地黄毒素、孕酮以及B-雌二醇）。研究人员指出，目前生成新型小分子结合蛋白的方法主要有两种：第一种是由免疫动物产生对抗一种靶蛋白的抗体，第二种是在实验室中控制蛋白质的演化过程，增强它们对目标小分子的亲和力。但是这两种方法都不能完全控制与结合相关的相互作用。
科研人员采用的新型构建方法，在分子设计中尝试复制天然的蛋白质结合位点的属性。这些属性包括：特异性的相互作用，较强的吸引力，结构上寻在一个有序结构可以与目的小分子匹配，低耗能。科学家们还通过调节结合位点的构象及定向对必要的蛋白质-分子相互作用进行了编程。
研究人员采用一种叫做 Rosetta 的计算机工具制造出了能够结合类固醇洋地黄毒苷（digoxigenin）的新蛋白。在用计算机生成多个洋地黄毒苷结合剂后，研究人员选择了 17 个在实验室进行合成。实验室测试结果将研究人员的焦点放命名为 DIG10 的蛋白质上。进一步的观察发现，正如研究人员所预期的那样，这一蛋白质的结合活性确实是由计算机设计的接口所介导。为了改良他们的总体设计方法，研究人员还采用了新一代深基因测序方法标记出了每个氨基酸分子构件对于结合适应度的影响。利用这种方法，他们能够发现不同的遗传变异是如何影响设计蛋白结合能力的。这一结合适应度图谱使得研究人员能够将设计蛋白的结合亲和力提升到皮摩尔水平。
应用前景
在早期的科学研究中，有一个问题一直得不到解决：计算机分子制图与生物分子的实际结构存在着较大的差异。在进行这项研究过程中，华盛顿大学的研究人员掌握了吸引力较强的小分子蛋白的设计原理，他们设计的结合蛋白在医学、工业以及环境领域都有很高的潜在应用价值。例如，在医疗诊断领域，采用一种经过合理编程的蛋白质，可以检测出一些只在如癌症早期阶段等某种特殊疾病状态下存在的生物分子，甚至还可以用于治疗服用药物或毒品过量。
研究团队克服了从前在构建精确蛋白质-小分子接口方面未能解决的问题。X射线晶体学显示，两个蛋白质分子的实际结构与计算机设计相互匹配达到了原子水平。因此，设计模型和实验室生成蛋白质之间的错误匹配不再是研究人员难以攻克的障碍。
研究人员表示，通过不断改良方法以及实验结果得到的反馈来看，计算机蛋白质设计为制造出合成生物学小分子受体，毒性化合物的治疗清除剂，以及用于诊断的强有力结合域提供了一种日益强大的方法。
这一研究朝着构建出可用作生物传感器或分子海绵的蛋白质迈出的重要一步。这种新方法设计出的带有理想识别位点的蛋白质可能具有革命性的意义。因为诸如细胞串扰、基因产物生成和酶的运作等细胞过程均依赖于分子的识别。这一成果有可能更广泛地应用于医学和其他领域。
