打破干细胞神话: 分化能力有限 人类无法再生

2013-09-05 00:00 · 管坤良

追求永生一直是人类从古至今的梦想,然而不管是古代秦始皇寻找长生不老药还是现代干细胞分化再生组织器官,似乎“永生”的梦想距离人类还是有些遥远。尽管胚胎干细胞具有高度的分化能力,然而自我们出生后就替代胚胎干细胞的成体干细胞,由于分化能力有限,使得人类始终无法实现“永生”梦。

尽管生老病死是自然界的规律,可是作为住在了自然数千年的人类,却似乎并不想屈从于这个无法规避的自然法则,一直在企图寻找让人类永生的“灵药”,古人寻长生不老药,现代人试图利用干细胞再造人类器官,弥补身体受到的损伤。可是,自然规律好像不那么容易被打破,即使在科技发达的今天,人们发明出了多种干细胞技术,在不停地为人类带来希望的同时,却一直没有使人们永生的梦想得以实现。


在追求“永生”的道路上颠簸前行

科学家一直致力于研究许多化合物的特性以寻找延长生命的药物。

早期,科学家发现可以延长哺乳动物最大寿限的基因突变,对于限制能量摄入为何能延长多种动物的寿命有了新的认识,抗衰老药物的开发似乎就是坦途一条。但进展远没有期望的那样顺利,虽然在动物实验中,限制能量摄入不仅可以延长小鼠寿命,还能延迟癌症、神经退行性疾病、糖尿病及其他老年相关疾病的发生,但对大多数人来说,通过严格的节食来延缓衰老并不可行。

1964年11月,加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发,前往复活岛开始为期4个月的航海探险,领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利•斯科利纳,随行的还有其他38位科学家。探险结束后,他们带回了数百种动植物标本,以及当地所有949位居民的血液和唾液标本。但实际上,最大的收获来自一支试管中的土壤样本,其所含有的一种细菌产生的防御性化学物质雷帕霉素能够延长多个物种的寿命。但遗憾的是,雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类。

2006年,科学家研究发现,红酒中的一种重要成分白藜芦醇能抵消高脂饮食引起的寿命缩短,这种效果在一定程度上类似能量限制。这似乎是一项突破,可惜随后证实,这种作用于去乙酰化酶的物质还是不能延长正常饮食小鼠的最大寿限。

2009年诺贝尔生理或医学奖颁给了揭秘端粒和端粒酶对于染色体所起保护作用的伊丽莎白•布莱克本、卡萝尔•格雷德和杰克•绍斯塔克3位科学家。他们的研究发现端粒是一种DNA序列,会在细胞分裂过程中逐步变短直到细胞最终变异或死亡。而端粒酶可以减慢端粒的萎缩进程,为治疗癌症等疾病和实现人类的长寿提供了新的启发,但是真正要实现这些目标还言之过早。 2010年11月,《自然》杂志公开的一项研究中,老鼠被抽取端粒酶后再被植入,这一过程发生了奇迹般的返老还童现象,但像这样提高体内端粒酶水平的技术至今未得到临床评估。

美国伊利诺斯大学公共卫生学院流行病学教授杰伊•奥尔沙恩斯基认为,克服老化问题并不能仅仅通过一种药物实现。奥尔沙恩斯基表示,“雷帕霉素、白藜芦醇和端粒酶,在很大程度上只是流于表面。在过去10年中,没有任何药物能够干涉并缓解人类衰老问题。”

干细胞初现重又点燃“永生”梦

1938年,1935年的诺贝尔医学生理学奖获得者汉斯•斯佩曼和他的学生发现,把发育早期的蝾螈细胞核移植到去除了细胞核的发育晚期蝾螈胚胎中,胚胎细胞可以继续发育成为一个完整的蝾螈。既然单独的细胞核移植就可以让生物由一个细胞逐渐分裂分化成为完整的个体,那么这种现象就一定不会仅仅存在于胚胎中。

20世纪60年代,约翰•格登做了个实验,证明成体细胞也可以用类似的技术重新获得发育成一个完整个体的潜在能力。他把美洲爪蟾的小肠上皮细胞核注入去核的卵细胞,结果发现一部分卵依然可以发育成蝌蚪,其中的一部分蝌蚪可以继续发育成为成熟的爪蟾,这就是人类第一次从动物的成体细胞中重新复制出一个新的动物。在这之前,很多生物学家认为生长是通过细胞丢掉无用的基因而实现的。而戈登的这一实验揭示出,生长发育其实是基因开关被打开或者关闭的过程,而且这个过程是可逆的。

自此,无数的科学家开始不断把发育到各个阶段的细胞核通过核转移技术移植到各种胚胎细胞中。这项技术甚至在上世纪80年代就已开始商业使用,例如利用这项技术可以短期内获得大量难得的良种奶牛的胚胎,一次性让数十头母牛怀孕并产下品性完全一样的小牛。

到了1997年,英国爱丁堡附近罗斯林学院的伊安•威尔穆特领导的团队完成了成体细胞的核移植,将一头母羊的乳腺细胞核和另一头羊的去核卵细胞融合发育,诞生出了一头叫做多莉的克隆绵羊。然而,2003年2月,兽医检查发现多莉患有严重的进行性肺病,这种病在目前还是不治之症,于是研究人员对它实施了安乐死。当时团队成员之一,如今管理着新加坡干细胞协会的阿兰•科尔曼说:“多利留下的遗产是,它恢复了重构领域的活力,还引起了山中的注意。”

2006年,山中伸弥证明了细胞重构可以仅仅利用4个基因来完成,从而再次改变了全局。他发现当这四个基因重新在细胞内开始表达的时候,这个细胞就具有了类似干细胞的可诱导分化能力。这意味着,人类找到了更安全的方法来修复体内潜在的受损器官或组织。

干细胞分化能力有限 人类无法再生

近日在爱尔兰国立大学-戈尔韦再生医学研究所对一种贝螅属物种的研究引发了众多网友关注。这种贝螅是由棘刺、触手和水螅体组成的粉红色附着群体,长度大约在2到3厘米,这使其可以方便地寄生在寄居蟹的贝壳上。贝螅看起来并不特别出奇,但据研究所的科学家乌里•弗兰克称,这种生物“在理论上是永生的”。

当然,“永生”这个概念本来就是见仁见智。在此之前,日本科学家发现了灯塔水母可以长生不死,这在当时也引起了轰动。与之不同的是,乌里•弗兰克等人的研究关注点是贝螅在失去身体部位之后,能完整重生的能力。这位爱尔兰科学家在文章中解释道:“这听起来似乎很让人惊悚,如果它的头被咬掉,只要几天时间它就可以再长出一个来。”

贝螅永远不是地球上唯一拥有这一技能的生物,蚯蚓、海星、龙虾、蜗牛、蝾螈和其他许多种生物都能够长出替代的器官或肢体。一些哺乳动物在某种程度上也能再生出器官,如两种非洲刺毛鼠就能够重新长出汗腺、皮毛和软骨。这就引出了一个长期困扰科学家的问题:如果斑马鱼能够长出一条新的尾巴,为什么我们人类就不能在需要的时候,生出新的手臂、腿,抑或是肾脏、心脏呢?

“没有人知道确切答案,”美国加州大学欧文分校发育和细胞生物学教授大卫•加德纳说,“再生是一种基础的生物学特性,就像繁殖一样。”大卫•加德纳是一项再生研究项目的主要研究者,他解释说,人类实际上也有再生的能力。我们的身体一直在细胞水平上不断重建,并拥有修复损伤和愈合伤口的能力。虽然我们不能再生出新的手臂,但据2013年《自然》杂志的一篇文章报道,儿童有时候能够在手指意外截断之后,重新长出指尖;而成人在肝脏受损的时候,也可以重新长出部分组织。

“如果没有自身修复的能力,那我们就不能够存活下来,”加德纳指出,“但如果我们可以再生出一小块组织,为什么我们不能再生出器官呢?”令人沮丧的一点是,其实我们在子宫里的时候都具有这种能力。人类是由胚胎干细胞逐渐发育而成的。胚胎干细胞具有高度的多能性,能够分化成各种类型的细胞,从神经元到肌细胞、血细胞等。

能够使肢体和器官再生的生物也具有干细胞,并在生命史中一直保持着分化的能力。例如,当蝾螈的一个肢体断了之后,它的干细胞会马上开始工作,形成一团快速生长的未分化细胞,称为再生原基,之后这些细胞会分化并形成不同的结构,组成新的肢体。

与许多哺乳动物一样,当我们出生的时候,这些多能性的细胞就被体细胞——即成体干细胞所替代。成体干细胞只有有限的分化能力,能够修复身体受损的部位。例如,骨髓中的成体干细胞能生成血细胞,皮肤中的成体干细胞能更新表皮,或生长出疤痕组织以愈合伤口。

然而,人类并不能再生出一只完整的手臂。加德纳说:“在人体中肯定有某种东西,阻止了再生过程走得更远。”一些科学家认为,这可能是某种演化上的权衡。“如果两栖动物的一只前肢被吃掉,那它可以躲起来好几个星期不吃不喝,之后再重新长出前肢来,”英国曼彻斯特大学的发育生物学家恩里克•阿玛亚说,“但对于新陈代谢旺盛,需要不时进食的动物来说,这是完全不可行的。它们必须迅速地愈合伤口。”

还有一些科学家,如爱尔兰的乌里•弗兰克则认为,我们身体里所具有的某种抑制癌细胞分化的机制,可能同时也抑制了细胞团发育成再生器官。不过,这些或许都可以改变。加德纳推测,人类仍然具有重新长出肢体和器官的潜能,而且他坚信科学家有朝一日终可以获得重新开启或关闭再生功能的方法。他还提到了近年来的一些进展,如2007年研究者发现了如何将已分化细胞重新变回成诱导式多能性干细胞,这也消除了许多人曾经认为的不可逾越的再生障碍。

加德纳解释说,生长出新的人体四肢或器官或许就像是为细胞提供一个不同的遗传指令。换句话说,就是为细胞提供一份新的蓝图,指导细胞分化成不同类型的细胞,并组成有功能的结构。“当你(在细胞水平上)看再生原基的时候,它们就像肿瘤一样,所不同的是它们会停下来进行分化,再组成一只手臂。”加德纳解释道,这种差别“就在于控制生长和形态的信息。”

有怀疑论者争论说,重新生长出手臂或其他器官可能是一个十分耗费时间的过程,并不现实。加德纳并不同意这一观点。“蝾螈的前肢与人类手臂一扬复杂,”他指出,“关键是你需要有用于再生的结构。纤维组织母细胞(能形成组织框架的一类细胞)在蝾螈体内构建了蓝图,我认为经过一段时间后,我们也能够像蝾螈一样具有再生能力,但要做到这一点,我们还需要找出弄清楚其中的信息网络。”

他接着说道:“婴儿手臂生长需要多长的时间呢?很可能要几个月的时间。当你能重新长出与婴儿相似的手臂时,会发生什么——在再生肢体或器官能长到多大的问题上,这里似乎有个限制。”不过在那之后,这只幼小的手臂或许可以在细胞水平上被编程,从而快速生长为成年人的手臂。加德纳说:“蝾螈也是先再生出一只小的前肢,但之后其生长速度比其他部位快得多,因此能最终赶上来。”

直到现在,人类仍旧还不能确定科学家需要多长时间才能解码并重新编程人类的再生过程,因为没人知道这其中涉及到多少步骤。