在人类浩如烟海的基因组里（约由30亿个碱基对构成），基因突变是家常便饭。虽然其中大多数对人体健康没有影响，但是也有一部分与人体疾病以及疾病易感性有密切关系。
来自于亚利桑那州立大学生物设计研究所的研究员Reed Cartwright和来自本校及华盛顿大学、英国威康信托基金会桑格研究所的同事们报告了一个名为DeNovoGear的新的软件工具。该工具能够使用统计概率帮助科学家识别突变，可以更准确地定位出这些突变的来源以及它们可能对健康带来的影响。
对于突变相关疾病来说，突变识别和确认的准确性尤为重要，其方法的改进对于疾病的诊断和治疗将产生深远的影响。“我们的工具可以用于两个不同的领域。” Cartwright说。“第一个是针对儿童疾病。”例如，对于一个患有罕见基因疾病的儿童，科学家会对其进行基因测序，以确定突变是来自于父母还是仅为儿童自身所特有。“我们可以确定这些突变，并尝试检测出是哪些基因出现了问题。”他说。
第二个是针对癌症研究，在这个领域里，科学家通常需要将肿瘤组织与正常组织在基因上进行对比。现在许多人相信，识别出一个特定的癌症突变可以让医生最终对病人实施个性化治疗。“我们开发的方法能让研究人员使用先进的概率统计对这些类型进行分析。” Cartwright说。“实际上，我们对整个过程进行了建模。”
确实，这种描述的方法提供了第一个基于模型的深度挖掘突变的方法。这项研究发表在《自然-方法》杂志上。
遗传学的主要目标之一是准确地表征遗传变异和其发生的速率，通过基因测序搜索DNA突变是实现这一目标的重要步骤，但是存在诸多挑战。目前的研究多集中在新生突变（de novo mutations）上，这类突变是自发产生的，它不来自于父母任何一方，但是在某些类型的疾病中起着关键作用。
传统上，确定人体内新生突变率的方法有两种，每一种都涉及到估算多代平均突变。在第一种情况下，突变率是通过估算已知代数的突变发生数量直接测量的。在第二种也就是间接的方法中，突变率是通过估算物种内或物种间的遗传变异水平推断的。
新研究提出了一种新策略，这种策略已经由华盛顿大学医学院教授、论文通讯作者Donald Conrad率先用于目前这项研究中。该策略利用高通量测序对整个基因组数据搜索来检测新生突变。
“这项合作几年前就开始了，那时候Donald和我还在为‘1000个基因组突变工程’工作。” Cartwright说，‘1000个基因组突变工程’指的是科学界一个雄心勃勃的计划，它计划利用新一代测序技术产生一个全面的人类基因变异地图。
正在研究中的突变有两种表现形式，要么是点突变——单个核苷酸替换，要么是所谓的插入缺失突变——在这种情况下，单个核苷酸或核苷酸序列可能是添加或从基因组中减去。
点突变和插入缺失都会对健康产生不利影响，但是相比点突变来说，插入和缺失突变更难以识别和确认。当它们发生在基因的编码部分时，会扰乱准确组装蛋白质所需要的翻译过程，因此具有极强的破坏潜力。（目前的研究是第一个使用基于模型的方法来检测插入缺失突变的研究）
查明突变的一个看似简单的办法就是比较来自父母和后代的序列数据。在后代中，哪些给定的位点出现了变化，就可以推断出哪里发生了新生突变，也就可以评估出它们对健康的潜在影响。
但是在实际操作过程中，这种工作经常被一些潜在的错误源复杂化，错误源包括基因组采样不足、基因组测序过程中出现错误以及序列对应之间存在误差。新策略使用概率算法与实际序列数据进行比较，来评价基因组每一个位点的突变可能性。
人类细胞包含基因组的两个拷贝——一个来自父亲，一个来自母亲。对于基因组的大部分位点来说，来自于父母的碱基都是相同或者纯和的，在偶然的情况下，它们会相异或杂合。
来自于常规方法的错误可以表现为假阴性，尤其是当基因测序错失了儿童基因型的杂合子位点。另一方面，不能在一方父母上查明杂合子位点也可以导致假阳性。
新方法评估儿童样本中的实际新生突变出现的机会很低，因此修正了假阳性结果（上右图）。在右下方的面板，新方法发现了一个很高概率的新生突变，从而修改了传统方法的假阴性。
在目前研究中，科学家对来自于‘1000个基因组突变工程’中的数据用DeNovoGear工具进行分析，显著提高了精度。这项技术将有助于人们持续在更好了解哪些突变在个人偶发疾病或癌症中起到了作用、突变的分布、以及它们在不同族群的特点 做出的努力。
这种技术的“威力”来自于它的概率模型，该模型基于估算的突变率、测序错误率、产自于父母的人群初始遗传变异来计算某一个位点新生突变的概率。这种模型能够为实验观察提供考虑多个解释，并在它们之间决定。这些概率用来识别候选位点，然后进行针对性测序。
如果有遗传谱系足够的数据，该方法能够自动高精度（从体细胞突变中区分出生殖细胞）区分从生殖细胞到体细胞的突变。“我们的目标是开发软件，让研究人员和临床医生能够更快、更准确和更便宜地估计一系列突变类型。” Cartwright说。
除了进一步细化DeNovoGear软件，Cartwright的团队计划更紧密地检查正常人体组织以建立体细胞突变率。例如，目前某些与癌症先关的特定的突变，实际上可能是正常多样性的一部分，这看起来远远大于原先的假定。“没有人能真正看到这个我们感兴趣的层面。”
