近日举办的2013Bio-IT全球亚洲会议上，新加坡科学技术研究机构的首席科学家David Lane先生以药物研发替代方法（利用“装订”肽靶向蛋白质之间互作）为题拉开会议序幕。他指出用关键的锚定分子破坏蛋白质之间的互作，能起到与直接靶定一样的医疗效果，事实上，蛋白质互作往往会延伸出可用作研发药物靶点的结构域。
药物模拟设计：“装订”肽的分子动态
目前处于临床试验阶段的2个小分子表现出该方法成功治疗癌症的前景：Nutlin（罗氏公司研发的）干扰了肿瘤抑制基因p53与关键负调控分子MDM2之间的结合，从而激活p53基因以及其抗癌功能；ABT-737（雅培公司研制的）阻止了BCL2蛋白之间的互作，从而诱导细胞死亡。
Lane表示：“在药物研发领域我们遇到的问题是，因正在尝试使用的分子具有内源性特点，从而导致可用的分子靶点存在有限性。”
Lane称：“比较容易做到的是，发现高度特异性的、结合非常紧密的多肽，以阻止蛋白分子之间的结合和互作。而真正具有挑战的是，将这些多肽（在试管中表现出药物特点）用于在细胞、动物和人体发挥医疗效果的药物。”
多肽不能成为良药的原因是，其不具有稳定的构象，不容易进入细胞，以及容易被蛋白酶水解掉。为了解决这些问题，研究人员利用交叉连接或环化反应得到稳定螺旋构象的多肽。哈佛大学的Greg Ver作为Lane的合作者之一，在交叉连接和环化技术的基础上研发出“装订”肽技术：在多肽片段中，2个氨基酸被取代后形成侧链，以支持多肽之间的交联，从而将“装订”碳水分子引入到多肽线性骨架中。
这些“装订”肽具有对靶点较高的亲和力，更容易进入细胞以及很难被降解。但是，去年年底发布的一份报告称，该“装订”肽不具有之前描述的功能，并引发了对其看法的争议。
p53证实这一点
为了验证“装订”肽的实用性，Lane和研究小组设计了一个该类型分子去干扰p53-MDM2互作。Lane称：“在关键过程中我们意识到，仅仅使用可结合蛋白靶点的、天然的多肽序列是不够的，更应该做的是利用所有方法去提高多肽的亲和性，事实上，我们将初始多肽的亲和力显著地提高了1740倍，不过，改造后的“装订”肽不具有细胞渗透性。”
Lane研究小组利用计算机模型推导出一个优化的“装订”肽及其变异体以供后续测试，在该过程中分子动态模型的重要性体现在，结合部位在构象上具有高度灵活性，它们之间的互作是动态的（而非静态的、刚性的）。相比于传统的药物研发，基于硅芯片上的模拟试验让这项研究具有较低的研发成本。此外，在生物物理和细胞生物学试验中，“装订”肽的实效性被证实，研究人员发现它能进入每一个细胞中，以动态性极高的方式激活p53，而将其从细胞中去除能快速地关闭p53。
“装订”肽具有之前未观察到的p53高水平激活特性，并具有在nutlin试验中观察到的特异性毒性。该“装订”肽的特异性还体现在，在细胞学试验中其分子序列上的单一氨基发生改变都会导致其活性丧失。Lane称：“‘装订’肽是一类值得关注的分子，它们能有效地进入细胞中并激活靶基因，事实上，它们具有大量类似药物的特性，非常值得人们期待。”
“装订”肽如何发现的
哈佛大学生物化学系博士Verdine和同事Christian Schafmeister一道通过研究化学性质稳定的α-螺旋多肽对肽结构进行固定，最终他们成功地设计出具有革命意义的钉状碳水化合物，能将多变的肽分子固定成α-螺旋以模仿自然类型。由于α-螺旋结构的稳定性，“装订”肽能抵抗蛋白酶活性，从而可避免因蛋白酶水解而降低的医疗效果。
同时，Korsmeyer博士寻求新方法，希望能将实验室中发现致癌基因Bcl-2的突破性研究和“装订”肽这一化学工具进行关联，从而有效地靶向和沉默这些致癌基因。
为了推动这项研究， Korsmeyer招募Walensky博士去研发能有效靶向BCL-2家族蛋白的新化合物，“BID”蛋白（具有短卷曲和螺旋片段）是首个项目的研究对象，能够触发细胞凋亡或者称为程序性凋亡。不过在试验中螺旋片段脱离整体蛋白独立存在时，往往丢失原有形状，从而降低其生物学活性以及对蛋白酶水解更加敏感。
为了挖据BID蛋白前景，Korsmeyer联合其他研究人员进行开创性研究：将化学性质稳定的多肽应用在靶向Bcl-2家族蛋白的生物学研究，从而研制出首个生物学活性的“装订”肽。
“装订”肽前景广阔
“装订”肽技术首次出现于2000年，而目前仍处于萌芽阶段。Lane称：“无容质疑的是，该技术的使用受限是阻碍其发展（十年内进展缓慢）的一个原因。对该技术的专利保护是一个错误，很多研究不使用该技术，这一绕行做法让‘装订’肽技术失去了在科研领域的价值。”
作为功能强大的工具，“装订”肽让细胞生物学家可以发现和验证药物靶点，尤其当大规模生产“装订”肽的技术出现， “装订”肽完全可能被开发成药物。Lane认识到其应用前景后称：“个人认为，我们应该在在‘装订’肽领域做更多的研究。”
Lane乐观地认为，试验和技术的改进，再结合更具针对性的努力，将加快“装订”肽用作药物的研究，并筛选出更多的具有应用前景的“装订”肽。
