肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，Amyotrophic Lateral Sclerosis）被称作路格里克氏病（Lou Gehrig's disease），是四大常见的神经退行性疾病之一(其它三种为亨廷顿氏病、老年性痴呆症、帕金森氏病)。它的主要症状是运动神经坏死和肌肉萎缩。病人确诊后平均生存时间只有3～5年，全球每90分钟就有1位患者不幸去世，被列为五大绝症之一。英国著名的物理学家史蒂芬•霍金即患有ALS，全身瘫痪，无法发声。
物理学家史蒂芬•霍金患有ALS
由于ALS的发病机理未知，而且只有10%和遗传有关，所以这个病的新药开发很难。目前，世界上还没有药物能够治愈ALS，只能进行对症治疗，减轻疾病诊治或减缓疾病的进程。许多的科学家与药企在ALS药物研发上投入了巨大的精力与财力，但是依然收效甚微。
基于干细胞的药物筛选技术发现潜在ALS新药
不过，最近哈佛大学干细胞研究所的科学家表示，他们发现了一种化合物能够保护ALS患者的神经细胞。相比那些耗费了数亿美元费用却在临床试验中失败的药物，这种化合物似乎更有效。研究者们表示他们利用了一种基于干细胞的药物筛选技术，据称这种技术能够彻底革新新药研发并极大地降低药物研发的成本。
发明这中心的干细胞筛选技术的是哈佛干细胞研究所的Lee Rubin博士。Rubin博士是哈佛干细胞与再生生物学院的教授，也是哈佛干细胞研究所的执行委员。他说，“药物研发行业中有一个掩藏的很深的黑暗秘密，那就是很少有药物在用于人体试验前先在人类疾病细胞中进行试验。”他表示，利用干细胞技术可以改变这一状况。
Rubin博士的这个模型也是在其他研究者的概念上开发而来的。哈佛干细胞研究中心的Kevin Eggan曾经证实，利用携带患者疾病基因的干细胞，可以在实验室的培养板上建立神经性疾病模型。在这项最新的研究中，Rubin博士和他的同事展示了如何将这种新的基于干细胞的药物研发技术应用到ALS。ALS与运动神经细胞的持续性死亡有关。随着运动神经细胞的死亡，患者会面临四肢疲软，随后迅速瘫痪并呼吸衰竭的状况。有10%的ALS病例属于遗传易感病例，但是绝大多数的患者中找不到已知的发病诱因。
Rubin博士利用小鼠开展ALS研究，利用小鼠胚胎干细胞培养了数十亿个运动神经细胞，其中一半是正常细胞，一半携带有已知的会导致ALS的基因。研究者限制这些神经细胞的营养，然后对5000种药物分子进行筛选，看哪些分子能够维持细胞存活。
研究人员筛选出了几个候选的分子，其中能够维持正常和ALS运动神经细胞存活时间最长的是kenpaullone。Kenpaullone具有阻断GSK-3酶活的作用，而GSK-3可以开启或关闭一些细胞进行，如细胞生长和死亡等。
Rubin博士对此发现表示很意外。“这个分子在维持细胞存活方面竟然比大家用来培养运动神经细胞的标准培养基还好。”研究人员随后开展了进一步的验证实验，将小鼠运动神经细胞置于“必死”的环境下，结果也证实kenpaullone具有很好的维持细胞生存的效果。当有kenpaullone存在时，不管细胞是被设定将发生死亡还是处在有毒环境中，细胞的存活率均得到了提升。
Rubin博士的实验室后来随后发现，kenpaullone的这种能力来自于其抑制HGK的能力。HGK是一种可启动导致神经细胞死亡反应链的酶。科学家此前不知道HGK在运动神经细胞中的重要性，以及它与ALS的关系。这一发现则有望成为治疗ALS的新的靶点。
为了研究kenpaullone是否在人类ALS疾病细胞中有同样的作用，Rubin实验室对ALS患者的运动神经细胞以及由人类胚胎干细胞发育而来的运动神经细胞进行了kenpaullone实验。同时还做了两个药物olesoxime和dexpramipexole的对比试验。olesoxime和dexpramipexole是两个在动物中有效，但是在III期临床试验中失败的两个药物。结果发现，kenpaullone能够提高神经细胞的生存率，而另外两种药物，一种效果甚微，另一种毫无作用。
Rubin博士解释说，在将kenpaullone用作药物之前，还需要对其进行一定的改造，使其更好地靶定细胞并进入脊柱，从而能够接触到运动神经细胞。他认为，这项研究中所运动的策略也可以用于其它的新药研发，在开展临床实验前对新药进行预备验证。“我认为干细胞筛选能够发现其它方法在以前没有发现的新化合物。”
已经失败的药物
olesoxime是法国Trophos公司研发的ALS治疗药物，它的研发理论基础源于ALS患者可能存在线粒体功能受损，I/II期试验中Olesoxime被证实具有神经保护及神经再生功能，但最在2012年公布的Ⅲ期临床研究结果表明：虽然它安全且耐受性良好，但与力如太（药品名称，适用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗，延长生命或机械换气时间。）组及安慰剂组相比，没有体现出显著的生存差异。
不过尽管对ALS的临床试验中没有表现预期效果，但Trophos公司并没有放弃该化合物。4月5日， Trophos宣布，olesoxime可能用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的实验药物，由一个独立的专家小组已成功地通过了安全审查。
一个小规模的一期临床试验已经证明了该药物的安全性，进行规模较大的二期临床试验的主要原因并不只是为了评估olesoxime的安全性，还要确定药物是否对SMA的病情进展有一个积极的影响。这就是为什么，这是用于在研究结束时的主要的测量结果相比，在研究开始时的初始记录的运动功能下降的速率。运动功能测试（MFM）功能规模将客观交流电机能力评估，将使研究人员能够比较接收olesoxime的那些服用安慰剂的患者。已完成的试验结果预计在2013年末或者2014初公布。
Dexpramipexole是Biogen公司的一个ALS新药。Dexpramipexole也是一个线粒体生物能学的小分子调节器，在2012年公开的II期研究数据中，Dexpramipexole表现较少，高剂量组比安慰剂减缓35%的疾病恶化速度并且具有量效关系变化（即低剂量低疗效，高剂量高疗效），但勉强达到统计学显著。曾有46%的分析家估计该药的III期临床会有正结果并预计该产品会有3-10亿美元的年销售量。
但是在1月4日，Biogen公司宣布Dexpramipexole在III期临床试验中没有显示任何疗效。
