坦普尔大学医学院转化医学中心的科学家们正在一步步地接近解决一个长期存在的有关败血症的谜团；败血症是一种复杂且常常危及生命的疾病，美国每年有40多万人会受到这种疾病的影响。通过在小鼠血管内衬列的细胞中阻断一种叫做STIM1的蛋白的活性，他们能够阻止细胞中的级联反应事件——这些事件会以标志败血症的失去控制的炎症而告终——并保护肺脏不受严重损害。
这些发现将于2013年1月25日在网络版的《临床研究杂志》上发表，它为人们对败血症的基础分子学细节及其对肺部的影响提供了新的见解。在确认STIM1是一种潜在的药物标靶后，这些结果可能会导致针对败血症的新的治疗策略。
文章的资深作者Muniswamy Madesh, PhD 是坦普尔大学医学院生物化学助理教授及坦普尔转化医学中心的一名成员；他说：“虽然抗菌素可改善病人的情况，但那些发生败血症的人中有超过25%的人会因此而死亡。其部分原因是因为我们还没有充分理解它引起广泛炎症的机制。我们提供的证据表明，在没有STIM1驱动的钙信号传导的情况下，炎症加剧不会发生。我们的结果可能会带来一整套的新型治疗的研究方向。”
STIM1在细胞内扮演着多种角色，其中包括充当细胞内钙含量的传感器及驱动钙信号传导，后者对细胞间沟通是重要的。在败血症中，细菌感染所产生的毒素会使身体对感染的正常反应失控，促使免疫系统对身体的自身器官和组织发起攻击。
据Madesh博士披露，这些毒素——它们是被称作脂多糖的小分子——会引发一连串的事件。它们最初与内皮细胞受体结合，从而发送可导致“氧化性”细胞损害的化学信号。STIM蛋白可发现这种细胞损害，并驱使钙离子流入细胞内，从而增加钙信号传导。由此带来的钙浓度的波动会激活内皮细胞。
Madesh博士解释说：“当内皮细胞被激活时，它们会表达各种促炎症分子，后者会促使白细胞粘附于内皮细胞并从血液迁徙至肺组织。这一细胞迁徙会进一步刺激免疫系统，从而增加其它信号传导分子和因子的释放。但人们对这种情况是如何发生的还没有完全了解。”
Madesh博士及其同事希望能更好地了解STIM蛋白是如何参与肺的炎症及损伤的，这种情况在败血症中是常见的。这种损伤会导致肺水肿或肺内积液并可能会导致死亡。他们先前的研究表明，STIM1在氧化性细胞损伤-改变的钙浓度中扮演着一个重要的角色。
为了寻找答案，研究人员创建了内皮细胞中缺乏STIM1的小鼠，并在一系列的试验中将这些小鼠与那些接触了败血症毒素的正常小鼠进行比较。他们发现，当细胞中没有STIM1 时，钙的波动不会发生，且内皮细胞受到了保护而不会发生毒素诱发的肺损伤。
研究人员还用了一种叫做BTP2的小分子来观察物理性阻断STIM1 信号传导通路对肺损伤的影响。Madesh博士说：“我们发现，该小分子抑制剂在钙通道中阻断了钙的进入，而不是像在其它的策略中那样将STIM1基因敲除。消除STIM1或阻断该通道皆可减少肺血管的通透性及减轻肺水肿。我们可以用遗传学及药理学方法来阻断这一通路，且这两种方法都保护了肺脏不发生内毒素诱发的炎症。”
“尽管这一STIM介导的信号传导通路是发育和其它功能所必需的，但就血管炎症而言，阻断该通路可保护动物不受有关的损害。尽管在败血症模型中已经建立了数种其它的通路，但我们发现的是一种新的信号传导通路，它可以成为治疗干预的标靶。”
由于BTP2的标靶是一种特定的钙离子通道而不是该蛋白本身，Madesh博士说，他的团队接下来的目标之一是“设计以STIM蛋白激活为标靶的新型分子。”他指出，这一相同的策略可用于其它疾病或情况，其中包括中风——它涉及到受STIM控制的钙信号传导。
Blockade of NOX2 and STIM1 signaling limits lipopolysaccharide-induced vascular inflammation.
Rajesh Kumar Gandhirajan, Shu Meng, Harish C. Chandramoorthy, Karthik Mallilankaraman, Salvatore Mancarella, Hui Gao, Roshanak Razmpour, Jonathan Soboloff, Donald L. Gill and Muniswamy Madesh
Abstract：During sepsis, acute lung injury (ALI) results from activation of innate immune cells and endothelial cells by endotoxins, leading to systemic inflammation through proinflammatory cytokine overproduction, oxidative stress, and intracellular Ca2+ overload. Despite considerable investigation, the underlying molecular mechanism(s) leading to LPS-induced ALI remain elusive. To determine whether stromal interaction molecule 1–dependent (STIM1-dependent) signaling drives endothelial dysfunction in response to LPS, we investigated oxidative and STIM1 signaling of EC-specific Stim1-knockout mice. Here we report that LPS-mediated Ca2+ oscillations are ablated in ECs deficient in Nox2, Stim1, and type II inositol triphosphate receptor (Itpr2). LPS-induced nuclear factor of activated T cells (NFAT) nuclear accumulation was abrogated by either antioxidant supplementation or Ca2+ chelation. Moreover, ECs lacking either Nox2 or Stim1 failed to trigger store-operated Ca2+ entry (SOCe) and NFAT nuclear accumulation. LPS-induced vascular permeability changes were reduced in EC-specific Stim1–/– mice, despite elevation of systemic cytokine levels.
文献链接：Blockade of NOX2 and STIM1 signaling limits lipopolysaccharide-induced vascular inflammation.
