镰状细胞病是一种致命的疾病，畸形的红血细胞会阻塞血管、阻断对器官的供血。然而，新的研究发现，镰状细胞病的那种通常来说有害的特征也有有益的用途：切断癌性肿瘤的供血。来自美国杜克大学和Jenomic研究所的研究者开发了一种新方法：利用镰刀状红血细胞选择性地靶定小鼠的缺氧癌性肿瘤，并阻塞围绕在肿瘤外的血管。
镰状细胞切断肿瘤生命线
“实体瘤以其对目前现有化疗药物及放疗的抗性而引人注意，链状细胞则是攻击缺氧实体瘤的一种有效方法，”杜克大学肿瘤微循环实验室的Mark W. Dewhirst博士说。“这是一项令人激动的发现，预示了一种治疗目前与侵袭性疾病有关的肿瘤的新方法。”
杜克大学和Jenomic研究所的研究者在2006年即开展合作研究，探究镰状细胞是否也能在向缺氧癌性肿瘤提供供给的庞大血管网络中形成结块。缺氧癌性肿瘤随着对氧需求量的增加而逐渐变得具有致命性。
研究人员以乳腺癌小鼠为研究对象，向它们体内输注经荧光染色的镰状细胞并进行实施观测。研究人员发现，输注5分钟后，变形的细胞即开始黏附到缺氧肿瘤外的血管上。30分钟后，镰状细胞开始形成结块并开始阻塞向肿瘤供给的小血管。研究人员表示，这些镰状细胞最终形成微聚集体，阻塞肿瘤88%的微血管。
Dewhirst博士说，镰状细胞像尼龙搭扣一样牢牢地吸附到缺氧肿瘤上是因为肿瘤由于缺氧而生成大量的黏附分子。正常的细胞不会产生这种黏附分子，因此不会被镰状细胞“盯上”。
Jenomic研究所分子遗传学负责人David S. Terman 博士说：“我们发现，与正常的红血细胞不一样，镰状细胞对缺氧的肿瘤具有独一无二的自然亲和力，在肿瘤上发生黏附、集结并阻塞肿瘤血管。一旦在肿瘤内部形成结块，镰状细胞死亡后会沉积下铁残留物，从而导致肿瘤细胞的死亡。”
为了强化镰状细胞对肿瘤的这种破坏作用，研究人员还向镰状细胞中补充了锌化合物，从而在肿瘤和外围的血管中产生更大的氧化压力。这可导致肿瘤生长的严重延缓，与对照组的肿瘤相比，经这种镰状细胞处理的肿瘤生长速度慢了四倍。研究者的报告还称，实验小鼠并没有对镰状细胞表现出急性毒性反应。同时，研究者还提到了同时破坏肿瘤微血管和肿瘤细胞的重要性——现有治疗方法仅仅以肿瘤细胞为目标。
研究人员表示将继续在动物中开展深入研究，以便将来能将这种方法应用到人类肿瘤治疗中。
Sickle Erythrocytes Target Cytotoxics to Hypoxic Tumor Microvessels and Potentiate a Tumoricidal Response
David S. Terman et al.
Resistance of hypoxic solid tumor niches to chemotherapy and radiotherapy remains a major scientific challenge that calls for conceptually new approaches. Here we exploit a hitherto unrecognized ability of sickled erythrocytes (SSRBCs) but not normal RBCs (NLRBCs) to selectively target hypoxic tumor vascular microenviroment and induce diffuse vaso-occlusion. Within minutes after injection SSRBCs, but not NLRBCs, home and adhere to hypoxic 4T1 tumor vasculature with hemoglobin saturation levels at or below 10% that are distributed over 70% of the tumor space. The bound SSRBCs thereupon form microaggregates that obstruct/occlude up to 88% of tumor microvessels. Importantly, SSRBCs, but not normal RBCs, combined with exogenous prooxidant zinc protoporphyrin (ZnPP) induce a potent tumoricidal response via a mutual potentiating mechanism. In a clonogenic tumor cell survival assay, SSRBC surrogate hemin, along with H2O2 and ZnPP demonstrate a similar mutual potentiation and tumoricidal effect. In contrast to existing treatments directed only to the hypoxic tumor cell, the present approach targets the hypoxic tumor vascular environment and induces injury to both tumor microvessels and tumor cells using intrinsic SSRBC-derived oxidants and locally generated ROS. Thus, the SSRBC appears to be a potent new tool for treatment of hypoxic solid tumors, which are notable for their resistance to existing cancer treatments.
