耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA是一种重要且危险的致病菌，是临床治疗中的棘手问题。日前，研究人员开发了新化合物，成功使感染了MRSA的小鼠恢复健康。这些新化合物靶标的是细菌生存所必需的酶，并不存在于人类细胞中。
Illinois大学和加州大学圣迭戈分校的研究团队开发了数种潜在的新抗菌药物，并对感染了MRSA的小鼠进行治疗，他们在最近一期美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表了这一新成果。
抗生素滥用现象使耐药菌日渐增多，目前这已经成为了一个全球性的公共健康问题，该研究的领导者之一Illinois大学的化学教授Eric Oldfield说。
“耐药菌的增加，使我们目前急需更多的新抗生素，”Oldfield说。“现在甚至还有完全耐药型的结核菌，这种菌无药可治，人一旦受到感染最终就会导致死亡。”他介绍到，以往很容易用抗生素治愈的感染（如淋病）也开始对治疗产生抗性，而在美国葡萄球菌感染致死的人数比HIV/AIDS还多。
研究人员原本针对细菌细胞壁形成所必须的酶FPPS进行研究，他们借助计算机模拟来寻找这种酶的弱点，随后在小分子文库中进行筛选，寻找可以阻断FPPS活性的分子。但在此后的实验中，他们发现这些分子对FPPS的抑制作用并非特别有效。
“我们选取了一个最有效的化合物，来靶标细胞壁形成通路中的另一个酶UPPS，发现它对UPPS的效果更强。” Oldfield说。目前有不少抗生素都是靶标细菌细胞壁形成通路的，例如盘尼西林、甲氧西林和万古霉素等。
研究生朱伟（音译Wei Zhu）、研究员张永辉与Oldfield一同对靶标UPPS的化合物进行了研究，并筛选出了十种潜在的抗菌药物。这些抑制剂对UPPS的抑制效果很强，它们能与UPPS酶上的多个抑制位点结合，其中最有效的结合位点是催化中心外的位点4。
在体外实验中，这些化合物对普通和耐药性金黄色葡萄球菌都有很强的抑制作用，还能够增强甲氧西林对MRSA的作用效果。随后，研究人员用这些新化合物来治疗感染了MRSA的小鼠。研究显示，未接受治疗的小鼠全部死亡，而接受药物治疗的二十只小鼠全部生存了下来。
研究人员指出，确定这些化合物是否也对人体有效还有待进一步的研究。不过研究表明，同时靶标多种细菌必需的酶进行联合治疗，可以使耐药菌重新变得敏感（如甲氧西林），并遏制新型耐药菌的出现。
Antibacterial drug leads targeting isoprenoid biosynthesis
Zhu W, Zhang Y, Sinko W, Hensler ME, Olson J, Molohon KJ, Lindert S, Cao R, Li K, Wang K, Wang Y, Liu YL, Sankovsky A, de Oliveira CA, Mitchell DA, Nizet V, McCammon JA, Oldfield E.
With the rise in resistance to antibiotics such as methicillin, there is a need for new drugs. We report here the discovery and X-ray crystallographic structures of 10 chemically diverse compounds (benzoic, diketo, and phosphonic acids, as well as a bisamidine and a bisamine) that inhibit bacterial undecaprenyl diphosphate synthase, an essential enzyme involved in cell wall biosynthesis. The inhibitors bind to one or more of the four undecaprenyl diphosphate synthase inhibitor binding sites identified previously, with the most active leads binding to site 4, outside the catalytic center. The most potent leads are active against Staphylococcus aureus [minimal inhibitory concentration (MIC)90 ∼0.25 µg/mL], and one potently synergizes with methicillin (fractional inhibitory concentration index = 0.25) and is protective in a mouse infection model. These results provide numerous leads for antibacterial development and open up the possibility of restoring sensitivity to drugs such as methicillin, using combination therapies.
文献链接：Antibacterial drug leads targeting isoprenoid biosynthesis
