1975年， Kohler和Milstein建立了淋巴细胞杂交瘤技术，在《自然》杂志上发表了题为“Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity”的著名论文， 并因此获得了1984年的诺贝尔医学奖。在这之后的十多年间， 许多世界顶尖的实验室日以继夜地探索抗体治疗肿瘤的可行性。其中，比较主要的实验室包括加州大学圣地亚哥分校的Ivor Royston，史坦福大学的 Ronald Levy 和Richard Miller ， 哈佛大学的Lee Nadler、Jerome Ritz 和Stuart Schlossma，美国国家健康研究院（NIH）的Thomas Waldmann 和Ira Pastan。
60-70 年代曾是NIH历史上成果斐然， 人才辈出的“黄金时代”。最近，德克萨斯大学西南医学中心的Joseph L. Goldstein 和Michael Stuart Brown在《科学》杂志上发表题为“History of science. A golden era of Nobel laureates”的述评（Science. 2012 Nov 23;338:1033-4）来回顾这段历史。Goldstein和Brown因揭示胆固醇代谢调控而获得1985年诺贝尔医学奖。他们在文中提到仅在1964到1972年的8年中，就有9位在NIH受训的博士后（包括他们俩）日后获得了诺贝尔奖！有趣的是，其中两位诺贝尔奖获得者（Harold Varmus 和Robert J. Lefkowitz）来自于同一个NIH实验室，他们的导师也是我博士后的导师Ira Pastan （当然我和他们是不同时期的）。Varmus和Bishop因发现逆转录病毒癌基因的细胞学起源而获得1989年诺贝尔医学奖。Lefkowitz和Kobilka因研究GPCR的结构和功能而获得2012年诺贝尔化学奖。在同一时期，NIH也产生了四个诺贝尔奖：Marshall Nirenberg （1968）、Julius Axelrod （1970）、Christian Anfinsen （1972）、 D. Carlton Gajdusek （1976）。
但是，一度激动人心的单克隆抗体技术没有很快如预期的那样转化成“分子导弹”来治愈肿瘤。相反，抗体药物的研究从最初70-80 年代的激情退却后，到了90年代初进入了“黑暗期”。 其中，主要原因是抗原性。许多人开始疑惑，甚至怀疑抗体药物的前景。许多抗体免疫学教授就在这个时期离开了这个领域，使得B细胞免疫自90年代以后就一直没有重大的突破。
1997年， 美国FDA批准利妥昔（Rituximab）用于治疗B细胞淋巴瘤。 这是一项使单克隆抗体研究起死回生的里程碑式的成果。Royston离开加大圣地亚哥分校后，担任IDEC公司的创始人之一， 是Rituximab研发的主要负责人。出于对那段历史的好奇和对前辈的仰慕，一直想见Royston， 终于机会来了。每年4月份，世界各国的抗体专家聚会“美国雅典”波士顿讨论抗体工程和药物的研发，称之为“蛋白工程峰会”（PEGS）。我作为2012年PEGS科学顾问委员会（SAB）的成员，并担任肿瘤抗体会议的主席，邀请Royston 做了大会Keynote报告。
1981年，Miller和Levy发现用鼠源anti-idiotype 抗体可以治愈一例患滤泡B细胞淋巴瘤（follicular B cell lymphoma）。因此，Royston 成立IDEC公司为了给每个B细胞淋巴瘤患者专门制备这类个性化的anti-idiotype 抗体， 这可能是最早“个性化药品”（personalized medicine）的大胆尝试！后来，IDEC公司发现这个方法在经济上是不可行的，但是却意外发现了抗CD20的“IDEC-C2B8”（即Rituximab）。他们发现，在B 细胞淋巴瘤患者中，抗体的抗原性其实并没有那么严重， 这个现象在之后的其它针对B细胞癌症的抗体治疗上也得到了印证。另外，在后来的研究中逐渐发现Rituximab之所以有效，是与它多方面的作用机理有关。它既具备抗体的ADCC和CDC， 又能诱导肿瘤细胞凋亡。Royston还饶有兴趣的谈及了他早期实验室一个有趣的故事。那个巧合甚至误会，促成了可能是人类历史上第一次用全人源抗体治疗肿瘤患者，他还因此上了当时的美国国家电视新闻的专访。
总之，坚持也好，巧合也好，运气也好，众多实验室多年研究的最终勃发也好，Rituxmab 的确打开了通向肿瘤抗体治疗的梦幻之路， 虽然这条路还是崎岖漫长， 我们尚需努力探索。
附注：对抗体药物或这段科学史感兴趣的老师同学，欢迎阅读我和Royston在会后合作写的报告：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22864478。
关于作者
何苗壮，抗体工程及单克隆抗体药物领域的国际知名专家，主要从事肝癌、间皮瘤和卵巢癌方面的研究。他的实验室采用人源抗体工程、三维肿瘤体外模型、哺乳细胞展示等技术，筛选并研发创新型的抗体药物用于治疗肿瘤。现任美国国家健康研究院（NIH）属下癌症研究所（NCI）抗体治疗研究室主任兼研究生院生物化学及生物物理系教授。何苗壮的NIH官方网页是： https://ccr.nci.nih.gov/staff/staff.asp?profileid=7668
