12月21日出版的美国《科学》杂志发表了题为《单细胞全基因组测序探索精子重组规律和遗传缺陷》的论文。同时，该期《科学》杂志也将单细胞全基因测序列为2013年六大值得关注的科学领域之一。
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该论文由美国科学院院士、哈佛大学教授谢晓亮课题组与北京大学生物动态光学成像中心（BIOPIC）研究员李瑞强课题组等联合完成。谢晓亮表示，这项工作首次实现了高覆盖度的单个精子全基因组测序，构建了迄今为止重组定位精度最高的个人遗传图谱，这一技术方法在男性不育症研究和肿瘤早期诊断及个体化治疗等生物医学领域有着广泛的应用前景。
谢晓亮指出，单细胞DNA扩增技术和高通量测序技术的发明，使得测序单个细胞（精子）的基因组成为可能，利用单细胞全基因组测序技术来研究人类的染色体重组规律，具有以往技术无法比拟的优势。
首先，精子是天然重组产生的单倍体，取材方便，而且一个人身上可取的精子数量几乎是无限的，可以很容易地研究个人水平的重组分布规律；其次，单细胞全基因组测序技术提供了最高的分子标记密度，减少了偏差，能够得到最为精确的片段交叉重组定位结果，可以非常清晰地揭示片段交叉重组的分布以及个人水平上重组率的分布规律；第三，测序技术本身具有高通量、自动化等特点，随着未来测序成本的进一步降低，可以对一个人更多的精子进行测序，从而获得精度更高的个体特异性的重组率分布图谱，也可以通过比较很多人的精子来研究重组率分布在不同个体之间的差异。
据谢晓亮介绍，以往对人类染色体重组的研究，由于受到实验技术的限制，分辨率一直都比较低，此外由于一个家庭内的孩子数目有限，以往的研究都是在群体水平上开展的，而无法开展个体水平的遗传重组规律研究。
需要注意的是，重组率在整个基因组中并非均匀分布，而是集中在一些散布的狭小区域内，且不同物种之间以及相同物种的不同个体之间都可能存在明显差别。其中，为什么基因区附近的重组率会降低，成为长期困扰学术界的一个难题。
研究人员使用新近发明的MALBAC扩增技术，对一个亚洲男性的99个精子进行了单细胞全基因组DNA扩增，并且利用HiSeq高通量测序技术对每个精子分别进行了一倍深度的测序，其定位精度远远超过几个月前斯坦福大学一个小组的报道。研究人员首次发现，基因区附近重组率的降低由分子机制所决定，而非自然选择的结果，从而一举解决了多年来困扰学术界的生物学难题。
谢晓亮强调，单细胞全基因组测序是一种先进的技术方法，在未来生物医学研究中大有“用武之地”。
例如，谢晓亮等人在此次精子测序结果中发现，有5%的精子基因组是非整倍体的，而非整倍体会造成严重的先天性出生缺陷。因此，利用单细胞全基因组测序技术，有望揭示更多的导致男性不育症的原因。
谢晓亮还指出，已有的研究表明，基因或基因组变异是肿瘤发生的根本原因，利用单细胞全基因组测序技术，可以对获取的肿瘤细胞进行更为精确和深入的分析，了解癌细胞的基因如何突变，以及肿瘤的来源、属于哪种基因型等，为早期检测和诊断肿瘤和肿瘤的个体化治疗提供指导。
Probing Meiotic Recombination and Aneuploidy of Single Sperm Cells by Whole-Genome Sequencing.
Sijia Lu, Chenghang Zong, Wei Fan, Mingyu Yang, Jinsen Li, Alec R. Chapman, Ping Zhu
Abstract：Meiotic recombination creates genetic diversity and ensures segregation of homologous chromosomes. Previous population analyses yielded results averaged among individuals and affected by evolutionary pressures. We sequenced 99 sperm from an Asian male by using the newly developed amplification method—multiple annealing and looping-based amplification cycles—to phase the personal genome and map recombination events at high resolution, which are nonuniformly distributed across the genome in the absence of selection pressure. The paucity of recombination near transcription start sites observed in individual sperm indicates that such a phenomenon is intrinsic to the molecular mechanism of meiosis. Interestingly, a decreased crossover frequency combined with an increase of autosomal aneuploidy is observable on a global per-sperm basis.
文献链接：Probing Meiotic Recombination and Aneuploidy of Single Sperm Cells by Whole-Genome Sequencing.
