诺华中国研发中心总裁李恩
日来自诺华生物医学研究有限公司的研究人员发现了淋巴瘤的一个潜在治疗靶点Ezh2，利用小分子抑制剂选择性抑制Ezh2证实可阻断肿瘤细胞增殖。相关论文发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。
领导这一研究的是诺华（中国）生物医学研究有限公司李恩（En Li）博士。其毕业于麻省理工学院，获得生物学博士学位。后在哈佛医学院从事教学工作，并成为马萨诸塞州总医院心血管研究中心和癌症研究中心的主要研究员，随后加入诺华生物医学研究所，担任副总裁兼全球疾病模型中心负责人及表观遗传学项目负责人。现为诺华中国研发中心总裁。
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）约占所有淋巴瘤80%~90%，其中有三分之二原发于淋巴结，三分之一原发于淋巴结外器官或组织，如消化和呼吸道、肺、皮肤、涎腺、甲状腺及中枢神经系统等。成熟B细胞肿瘤是NHL的一种重要亚型，在全球范围约占所有NHL的85%。成熟B细胞肿瘤的两种最多见的亚型，弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤在西方国家的统计中超过NHL的50%，在我国也超过40%。
Zeste基因增强子同源物2(Ezh2)蛋白是多梳蛋白抑制复合体2（PRC2）中甲基转移酶的成分。PRC2可通过介导H3K27的甲基化抑制基因表达，调控胚胎发育过程中的细胞增殖和分化。近年来的大量研究表明Ezh2在乳腺癌、前列腺癌等多种癌症中广泛过表达。研究人员在弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤也发现有Ezh2的热点突变。
为了探究Ezh2酶活性在肿瘤生长中的作用，研究人员开发了一种有效的选择性小分子抑制剂EI1。EI1可通过直接结合酶并与甲基供体S-腺苷基甲硫氨酸（S-adenosyl methionine， SAM）竞争，从而抑制Ezh2的酶活性。研究人员证实EI1处理的细胞显示全基因组H3K27甲基化丧失，PRC2靶基因激活。此外，在携带Y641突变的弥散性大B细胞淋巴瘤细胞中用EI1抑制Ezh2，研究人员证实可导致细胞增殖减慢、细胞周期阻滞和凋亡。
这些研究结果提供了强有力的证据，证明了Ezh2是一个有潜力的癌症治疗靶点。
Selective inhibition of Ezh2 by a small molecule inhibitor blocks tumor cells proliferation
Wei Qi, HoMan Chan, Lin Teng, Ling Li, Shannon Chuai, Ruipeng Zhang, Jue Zeng, Min Li, Hong Fan, Ying Lin, Justin Gu, Ophelia Ardayfio, Ji-Hu Zhang, Xiaoxia Yan, Jialuo Fang, Yuan Mi, Man Zhang, Tao Zhou, Grace Feng, Zijun Chen, Guobin Li, Teddy Yang, Kehao Zhao, Xianghui Liu, Zhengtian Yu, Chris X. Lu, Peter Atadja, and En Li
Ezh2 (Enhancer of zeste homolog 2) protein is the enzymatic component of the Polycomb repressive complex 2 (PRC2), which represses gene expression by methylating lysine 27 of histone H3 (H3K27) and regulates cell proliferation and differentiation during embryonic development. Recently, hot-spot mutations of Ezh2 were identified in diffused large B-cell lymphomas and follicular lymphomas. To investigate if tumor growth is dependent on the enzymatic activity of Ezh2, we developed a potent and selective small molecule inhibitor, EI1, which inhibits the enzymatic activity of Ezh2 through direct binding to the enzyme and competing with the methyl group donor S-Adenosyl methionine. EI1-treated cells exhibit genome-wide loss of H3K27 methylation and activation of PRC2 target genes. Furthermore, inhibition of Ezh2 by EI1 in diffused large B-cell lymphomas cells carrying the Y641 mutations results in decreased proliferation, cell cycle arrest, and apoptosis. These results provide strong validation of Ezh2 as a potential therapeutic target for the treatment of cancer.
文献链接：Selective inhibition of Ezh2 by a small molecule inhibitor blocks tumor cells proliferation
