某些肿瘤很难被清除，其中一个原因就是它们含有许多不同的细胞。这种遗传上的异质性被认为是细胞的高突变率导致的，但是发表在Science上的一篇报告则再一次论证：非遗传因素也有责任。
癌症细胞天然地具有遗传不稳定性。正是这种不稳定性被认为导致了不同肿瘤细胞的产生，也就是具有不同突变和表现的亚克隆。实际上，遗传差异已经被证实会影响各个亚克隆的生长速率、转移能力、致瘤性、以及它们对治疗的反应。
在癌细胞的所有这些特性中，致瘤性——也就是产生新肿瘤的能力——引起了多伦多大学癌症生物学家John Dick的特别的兴趣。“肿瘤中真正重要的细胞是那些能够导致肿瘤传播的细胞，”他解释说，因为这类细胞如果在治疗后能存活下来，它们就会产生新的肿瘤。
不过，即便是致瘤癌细胞之间，它们的表现也并不一致。在一个致瘤实验中，研究人员将来自一个人类肿瘤的细胞打散，然后注射到小鼠中形成新的肿瘤，这个实验重复4次。结果显示那些在小鼠中导致新肿瘤的癌细胞亚克隆之间存在相当程度的多样性。一些亚克隆在新形成的肿瘤中是可以被检测到的，而其他的在形成第一个肿瘤后就减少了，这就说明它们要么是失去了致瘤特质，要么就是休眠了。有些亚克隆一开始无法被检测到，但是在后来的肿瘤中却非常多，这表明它们曾经是休眠的但是后来又恢复了它们的增殖能力。还有其他的一些细胞在各肿瘤之间表现也各不相同，在有的肿瘤中是休眠的，在有些肿瘤却是激活的。
为了验证这种亚克隆间的异质性是否反映了遗传上的差异，研究人员进行了全外显子测序以及其他的遗传对比。然而出乎他们意料，这些细胞似乎在遗传上似乎并没有什么差别。Dick表示亚克隆之间功能行为各异并未反映在它们的基因上。
更令人惊讶的是，不同亚克隆对放疗药物oxaliplatin的反应也存在广泛的差异，尤其在它们再生肿瘤的能力方面。那些之前在新生肿瘤中非常强劲的细胞在治疗后数量变少了，而有些之前并未出现的细胞在治疗后反而变多了。“我们的结论是，肯定存在于药物抗性有关的非遗传性机制。”Dick表示。不仅如此，研究记过还表明，细胞休眠本身就是一种抗药表现。
这些结论意义重大，因为它解释了为什么有些癌症在治疗后还会复发。“化疗主要就是针对正在增殖的细胞的，”Dick解释道。伦敦癌症研究所的细胞生物学家Mel Greaves教授说：“癌症干细胞的遗传与表观遗传或表型的多样性可能是大多数晚期癌症临床治疗表现不佳的主要原因。”
Dick表示，如果能够对更多的肿瘤进行测序并发现更多的变异，那么可以给更多的癌症治疗带来影响。他同时也认为，对癌症的表观 遗传以及微环境因素进行研究是非常必要的。“我们不能把所有的鸡蛋都放在遗传学这个篮子里。”
Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer
Antonija Kreso et al.
Intratumoral heterogeneity arises through evolution of genetically diverse subclones during tumor progression. However, whether cells within single genetic clones are functionally equivalent remains unknown. By combining DNA copy number alteration (CNA) profiling, sequencing, and lentiviral lineage tracking, we followed the repopulation dynamics of 150 single lentivirus-marked lineages from 10 human colorectal cancers through serial xenograft passages in mice. CNA and mutational analysis distinguished individual clones and showed that clones remained stable on serial transplantation. Despite this stability, the proliferation, persistence, and chemotherapy tolerance of lentivirally marked lineages were variable within each clone. Chemotherapy promoted dominance of previously minor or dormant lineages. Thus, apart from genetic diversity, tumor cells display inherent functional variability in tumor propagation potential, a mechanism that contributes both to cancer growth and therapy tolerance.
文献链接：Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer
