诱导多能干细胞技术推动生命科学快速发展(© jscreationzs - Fotolia.com)
1998年，科学家首次培养出了灵长类动物胚胎干细胞1，这一成就既让人感到兴奋，同时也引发了恐惧。这些细胞可以无限增殖并根据需要分化为三个胚层（内胚层、中胚层和外胚层）的细胞。它们可以用来治疗退行性疾病，例如糖尿病和阿兹海默症，潜力无限。但是，它们也面临一些障碍——伦理和临床方面的障碍。从伦理角度来看，这些细胞源自于体外受精的受精卵，这让人感到不舒服。从临床角度来说，给患者移植新的、健康的β细胞或神经细胞只有在确保患者不会对新细胞产生排斥时才能奏效。面对这些问题，科学家们在寻找更好的办法。
如果患者自身的体细胞能够被重编程产生他们自己的多能细胞，那么伦理和临床上的问题就引刃而解了。在这种方法的思路中，移植用的细胞，比如说β细胞或神经细胞可以由患者自身的体细胞分化而来，这就避免了对胚胎干细胞的需求以及移植排斥风险。更重要的是，已经有大量的科学文献证实，成体体细胞是可以被诱导形成和胚胎干细胞具类似功能的多能细胞。2012年诺贝尔生理或医学奖得主John Gurdon博士在上世纪50年代的实验证实，将蛙的内胚层细胞的细胞核移植到卵母细胞后可以发育为性成熟的成年蛙2。不过当时人们还未完全意识到这一技术的意义，一直到1996年第一个克隆哺乳动物多莉羊的产生3。这些试验清楚地证明，哺乳动物卵母细胞具有重编程体细胞细胞核的能力，不过与这种现象相关的因素当时并不清楚。
后来，日本的山中伸弥和高桥和敏通过简单而精妙的实验找到了卵母细胞中与细胞多能性有关的因子。首先，他们对小鼠细胞进行基因改造，在多能细胞中某个特异性打开的基因下游表达了一个抗生素抗体基因。然后，这些候选基因通过逆转录病毒作为载体被转入报告细胞中表达，利用细胞在含抗生素培养基中的生长来对多能型诱导进行评估。通过这种方法，他们发现了四个基因——Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4，又被叫做山中因子4。这几个基因可以将成纤维细胞或其他体细胞变为诱导多能干细胞。这是这样，突然之间，对科学家来说建立健康的替代用作治疗而又不触碰伦理与临床红线的目标变得触手可及了。
不过，由于最初对体细胞进行重编程依赖于逆转录病毒载体，这使得诱导多能干细胞作为一种治疗技术还不具备足够的吸引力，因为逆转录病毒有可能会整合至宿主基因组中并产生严重恶果。不过，在一两年后，科学家们找到了一种方法，可以在重编程后将病毒再去除5。目前，科学家们正在积极研究利用小分子进行重编程的技术，这样就可以完全不需要病毒了。就这样，一点点创新再一次将利用健康替代细胞作为医疗用的目标拉近了。
值得注意的是，这些研究所带来的结果已经远远超出了细胞替代疗法。例如，科学家现在可以将遗传疾病患者的体细胞重编程用于生化研究。这类研究也证实了，自Rett综合征（一种自闭症）患者的诱导多能干细胞分化而来的神经细胞与自健康人的诱导多能干细胞分化而来的神经细胞相比，其效果相对较低。此外，Rett综合征的诱导多能干细胞还可用来筛选改善病变神经细胞突触特征的药物。由于可以监控到细胞的分化，科学家还发现在对这种疾病进行治疗时，存在发育窗口期可能是最有效的6。因此，诱导多能干细胞可以让科学家以多种方式对遗传疾病进行研究，从而带来对疾病的深入了解以及更快的药物研发。
因此，由John Gurdon和山中伸弥开创的技术再一次为科学界的研究与发展开辟了一条难以想象的道路。诱导多能干细胞让研究者以新的手段理解遗传性疾病，为药物研发和细胞治疗技术提供了具有生理相关性的实验平台。总的来说，诱导多能干细胞技术正在推进转化医学的快速发展，治愈灾难性的退行性疾病的希望正在变成可期的现实。
原文：www.genengnews.com/gen-articles/ips-cells-where-we-started-and-where-we-re-going/4646 作者：Carolyn Peluso
