来自美国犹他州大学Huntsman癌症研究所HCI的研究人员获得了一项基础性研究发现，令原本聚焦于基因包装如何调控基因活性这一研究方向的研究人员，研究焦点发生了180度大转变，这项研究由Huntsman癌症研究所资深研究员Bradley R. Cairns领导完成，相关成果公布在Nature杂志在线版上。
Cairns研究组的主要研究方向是染色质重塑复合物（chromatin remodeling complexes，CRC），这种细胞内蛋白复合物就像是一个马达，能松弛或或压缩DNA的不同部分，分别用于表达或者沉默基因。在之前的研究中，科学家们认为这种作用一般在未接到指令的时候，是保持休眠状态的，但是Cairns和另外一位合作研究人员Cedric R. Clapier，发现关键CRC中的马达促进基因包装和组装的这种作用是天然开启的，并不需要什么指令，指令的作用其实是关闭。
“许多研究文献表明，肿瘤细胞中的CRC发生了突变，这些复合物与基因表达调控密切相关，主要是用于正确包装能控制生长增殖的基因，以及解包装肿瘤抑制因子，”Cairns说，“这项研究揭示了CRC基因突变引发癌症的机理。”
染色体是由长链DNA通过周围蛋白节点：核小体包装压缩而成的，当DNA被压缩时，这一区域的基因就被关闭了。一些CRC——去组装CRC（disassembly CRCs）在某些细胞进程中能作为马达，解开DNA链区域，使得这些基因激活，还有另一种类型称为组装CRC（assembly CRCs），则作用相反，在这一细胞进程完成后，能将DNA链重新包装起来。这种解开-再包装的重复循环过程贯穿了细胞整个生命周期。
在这项研究中，Cairns和Clapier聚焦于组装CRC。“在此前的研究中，我们认为这种马达一般是关闭的，只有当细胞其它部分的蛋白开启它，才会启动，”Cairns说，“因此研究人员一直在CRC马达上寻找能结合上去的这个开关。”
“然而事实证明，CRC马达的侧面总是有一个‘开关’能抑制其活性，除非遇到一个可以定位在核小体上的标记序列。这个标记翻转了这个抑制开关，从而CRC能令DNA链沿着核小体围绕弯曲，促进基因表达，沉默基因，”Cairns说，“我们的研究结果改变未来研究的方向，即要想了解CRC如何被调控的，不是要去找CRC马达本身，而是要去找马达两侧的一种‘开关’。”
这项研究还指出了CRC的测量功能：检测一个核小体与另外一个核小体之间的正确距离，这个功能能告诉马达在合适的时间上关闭，这对于基因沉默来说十分重要。
Cairns实验室目前正尝试分析去组装CRC上是否也具有相同的开关概念，“还有其它的重塑复合物家族具有其它功能，如DNA修复，”，“我们希望这个概念也能用于这些复合物。”
关于癌症与染色质重塑，其实也属于表观遗传学的一个方面，近期来自NIH的研究人员也发现了染色体易位促进癌症发生的新机理——他们发现DNA损伤的频率与易位的频率直接呈正比。有趣的是，研究人员发现一种称为AID的酶在B细胞中损伤了大约150多种基因，使得它们更易于发生易位。在这些靶基因中，许多过去都曾证实在人类癌症中发生了易位。进一步的分析还揭示AID确失的情况下，基因邻近效应（gene proximity）或相互作用频率都是易位的推动力。
此外，还有一组研究人员开发了一种新的癌细胞体内定位技术：液体活检法，通过这种方法，科学家能够为癌细胞“染色”，使得这些游走在血管中的特殊致命细胞在特殊光线照射下呈荧光色，从而帮助医疗人员追踪癌细胞扩散的方向，快速制定诊断方案。这些成果都有助于分析癌症与染色体之间的关联。
Regulation of ISWI involves inhibitory modules antagonized by nucleosomal epitopes
Chromatin-remodelling complexes (CRCs) mobilize nucleosomes to mediate the access of DNA-binding factors to their sites in vivo. These CRCs contain a catalytic subunit that bears an ATPase/DNA-translocase domain and flanking regions that bind nucleosomal epitopes. A central question is whether and how these flanking regions regulate ATP hydrolysis or the coupling of hydrolysis to DNA translocation, to affect nucleosome-sliding efficiency. ISWI-family CRCs contain the protein ISWI, which uses its ATPase/DNA-translocase domain to pump DNA around the histone octamer to enable sliding. ISWI is positively regulated by two ‘activating’ nucleosomal epitopes: the ‘basic patch’ on the histone H4 tail, and extranucleosomal (linker) DNA. Previous work defined the HAND-SANT-SLIDE (HSS) domain at the ISWI carboxy terminus that binds linker DNA, needed for ISWI activity. Here we define two new, conserved and separate regulatory regions on Drosophila ISWI, termed AutoN and NegC, which negatively regulate ATP hydrolysis (AutoN) or the coupling of ATP hydrolysis to productive DNA translocation (NegC). The two aforementioned nucleosomal epitopes promote remodelling indirectly by preventing the negative regulation of AutoN and NegC. Notably, mutation or removal of AutoN and NegC enables marked nucleosome sliding without the H4 basic patch or extranucleosomal DNA, or the HSS domain, conferring on ISWI the biochemical attributes normally associated with SWI/SNF-family ATPases. Thus, the ISWI ATPase catalytic core is an intrinsically active DNA translocase that conducts nucleosome sliding, onto which selective ‘inhibition-of-inhibition’ modules are placed, to help ensure that remodelling occurs only in the presence of proper nucleosomal epitopes. This supports a general concept for the specialization of chromatin-remodelling ATPases, in which specific regulatory modules adapt an ancient active DNA translocase to conduct particular tasks only on the appropriate chromatin landscape.
文献链接：https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature11625.html
