华盛顿大学的科学家们成功在源自唐氏综合症患者的细胞系中移除了21号染色体的多余拷贝。唐氏综合症患者的细胞中本含有三个拷贝的21号染色体。在新生儿中，唐氏综合症是最常见的三体综合症，这一疾病会导致心脏缺陷、智力缺陷、早老症和痴呆、特殊白血病等等。
细胞重编程技术成功应用于唐氏综合症患者的遗传校正细胞
如果任何染色体有三份拷贝，都是一种严重的遗传学异常，被称为三体trisomy。有研究指出，近四分之一的自然流产都是由于三体综合症造成的。除了唐氏综合症（21三体）以外，还有包括X染色体或Y染色体在内的其他人类三体综合症，例如Edwards综合症（18三体）和Patau综合症（13三体），这两种疾病的新生儿死亡率都特别高。
华盛顿大学医学院Dr. Li B. Li领导的团队在Cell Stem Cell杂志上发表了一项研究，他们用唐氏综合症患者的成纤维细胞生成了多能干细胞iPSC，并将TKNEO基因导入到细胞中的21号染色体上，成功去除了21号染色体的多余拷贝。
研究人员指出，不论是在临床治疗还是研究领域，靶向性移除人体细胞中的多余染色体都具有广泛的应用。当然他们并不主张直接用这一技术能够治疗唐氏综合症，不过这一技术有望帮助人们开发新细胞疗法来治疗唐氏综合症的一些并发症。例如，可以用唐氏综合症白血病患者的细胞生成干细胞，并在体外校正这些细胞的染色体拷贝数。随后将这些干细胞或者干细胞所形成的健康血细胞移植到患者体内，用以治疗这类白血病。
这些经过校正的干细胞也有助于科学家们对唐氏综合症相关疾病的而研究。在遗传学上，这些经校正的细胞与患者自身细胞是相同的，唯一的差异是缺少了多余染色体。研究人员可以进行比对，分析两种细胞系形成大脑神经细胞有何异同，从而了解21三体对神经元发育的影响，研究唐氏综合症中终身认知障碍和智力衰退的形成机制。同理，还可以研究唐氏综合症中早老或心脏组织缺陷的相关机制。
此外，在使用干细胞的再生医学中三体现象也是个重要问题。而利用这一技术就可以修复干细胞培养时出现的三体现象。
研究人员使用腺相关病毒作为载体，将TKNEO基因转入染色体21的特殊位点（在APP基因内）。选择TKNEO基因的原因是，在特殊的体外培养基中可以进行正向和负向选择。当利用培养条件进行负向选择时，细胞为了生存会自发失去含有该基因的21号染色体。
Russell解释道，这一技术的关键优势在于完全去除了整个多余的染色体，并且他们经过精心设计并未使细胞的遗传学密码受到破坏或发生重排。
Trisomy Correction in Down Syndrome Induced Pluripotent Stem Cells
Li B. Li, Kai-Hsin Chang, Pei-Rong Wang, Roli K. Hirata, Thalia Papayannopoulou, David W. Russell
Human trisomies can alter cellular phenotypes and produce congenital abnormalities such as Down syndrome (DS). Here we have generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from DS fibroblasts and introduced a TKNEO transgene into one copy of chromosome 21 by gene targeting. When selecting against TKNEO, spontaneous chromosome loss was the most common cause for survival, with a frequency of ～10−4, while point mutations, epigenetic silencing, and TKNEO deletions occurred at lower frequencies in this unbiased comparison of inactivating mutations. Mitotic recombination events resulting in extended loss of heterozygosity were not observed in DS iPSCs. The derived, disomic cells proliferated faster and produced more endothelia in vivo than their otherwise isogenic trisomic counterparts, but in vitro hematopoietic differentiation was not consistently altered. Our study describes a targeted removal of a human trisomy, which could prove useful in both clinical and research applications.
文献链接：Trisomy Correction in Down Syndrome Induced Pluripotent Stem Cells
