瑞典卡罗琳学院和芬兰赫尔辛基大学的科学家研究证实，在人类某些基因区域中包含着特定的单核苷酸变异，这些变异与直肠癌和前列腺癌的高风险存在关联。
研究发现，将这个区域移除后，可以显著提高对形成肿瘤的抵抗力。全基因组关联分析还揭示出了与200多种疾病有关的遗传区域，包括心脏病、糖尿病以及各种类型的癌症。
这些新发现的遗传区域引起了广泛的兴趣，但是，其机制依然未被完全了解。有观点提出了这样的可能性：离基因较远的风险多态性可能发挥着基因调控元素或“开关”的功能，调节着基因的表达。
在利用小鼠开展的研究中，科学家们对位于与增加直肠癌和前列腺癌风险相关区域的某个特定单核苷酸变异进行了分析，但是还未找出其中的作用机制。
尽管这种变异仅将癌症风险提高了20%，但是这种变异非常普遍，并且与目前已知的其他遗传变异或突变相比，与之相关的遗传性癌症更多。
研究中，科学家将包含这种风险变异的基因区域从小鼠基因组中移除，结果发现小鼠健康状况正常，且在移除区域附近的一个叫做MYC的癌症基因的表达量出现了小量下降。
然后，研究者在小鼠中激活了可导致人类直肠癌的致瘤信号，以此来测试受试小鼠的成瘤能力。结果发现受试小鼠产生了强大的抗肿瘤生成能力。
因此可推断，被移除的基因区域似乎充当了重要的基因开关作用，促进癌症的发生，被去除之后则很少产生肿瘤。
据研究者表示，这些研究结果表明，尽管这些导致人类个体间差异的基因变异总体上对疾病的发生影响不大，但是包含这些变异的基因开关却可以发挥重要的作用。
领导这项研究的Jussi Taipale教授表示：“我们的研究也重点阐明了，正常细胞和癌症细胞是由不同的基因开关驱动的。这些结果表明，进一步研究寻找能够控制这些与疾病相关的基因开关活性的方法，将可以带来新颖的、高特异性的癌症治疗方法。”
Mice Lacking a Myc Enhancer Element that Includes Human SNP rs6983267 Are Resistant to Intestinal Tumors
Inderpreet Kaur Sur, Outi Hallikas, Anna Vähärautio, Jian Yan, Mikko Turunen, Martin Enge, Minna Taipale, Auli Karhu, Lauri A. Aaltonen, Jussi Taipale
Multiple cancer-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been mapped to conserved sequences within a 500-kilobase region upstream of the MYC oncogene on human chromosome 8q24. These SNPs may affect cancer development through altered regulation of MYC expression, but this hypothesis has been difficult to confirm. We generated mice deficient in Myc-335, a putative MYC regulatory element that contains rs6983267, a SNP accounting for more human cancer-related morbidity than any other genetic variant or mutation. In Myc-335 null mice, Myc transcripts were expressed in the intestinal crypts in a pattern similar to that in wild-type mice but at modestly reduced levels. The mutant mice displayed no overt phenotype but were markedly resistant to intestinal tumorigenesis induced by the APCmin mutation. These results establish that a cancer-associated SNP identified in human genome-wide association studies has a functional effect in vivo.
文献链接：https://www.sciencemag.org/content/early/2012/10/31/science.1228606
