阿兹海默病是一种持续性神经功能障碍疾病，该病的病因目前未知。但是阿兹海默病患者毫无例外地在大脑出现β淀粉样蛋白斑。研究发现，β淀粉样前体蛋白（APP）是阿兹海默病的一个关键因子，与APP产生相关的基因位于21号染色体上。这就意味着，唐氏综合征患者由于拥有额外的21号染色体而具有更高的阿兹海默病发病风险。
目前，世界大型药企在阿兹海默病药物研发方面连连失利，那么针对唐氏综合征的研究能为预防甚至治疗阿兹海默病指出一条明路吗？英国《卫报》报道了伦敦唐氏综合征研究联盟在这方面的努力，生物探索摘译分享如下。
当Sarah Merriman在1992年出生后一个小时，医生就意识到她患有唐氏综合征。当时，他的父亲Andy才刚刚打电话通知他的亲朋好友，他的妻子Alison为他生了个健康的小千金。医生的发现击碎了他的好消息。Andy回忆说：“当时真的震惊了。从一开始，我们就得到提醒，关于摆在Sarah面前的所有困难与麻烦。后来她还被诊断出在心脏上有一个洞。在她出生后的头一年，我们一直都忧心忡忡。”
Sarah的心脏问题治愈了。她在学校的表现不错，并继续学习通过了相当于英国普通中等教育的学习。如今，她正在学习餐饮，与其他的学生一起住在她在萨默赛特郡的学院的附近。Andy说：“Sarah可以独立生活，以她自己的方式面对生活，这是我们在她出生后从来不曾想象过的。”
这个故事很令人鼓舞，但是对Merriman的家庭来说，仍然有一个很大的担心困扰着他们，那就是Sarah的未来和她对阿兹海默病的易感性。阿兹海默病是一种痴呆症，会导致患者失忆，失去语言能力和意识，这种疾病与唐氏综合征关系非常密切。在普通人群中，在65岁以前患阿兹海默病的几率是5%，而对于唐氏综合征患者来说，这个数字是50%。
英国唐氏综合征协会的会长Carol Boys说，在21世纪，这样的高几率风险成为了一个重大的健康问题。“30年前，我儿子出生时被诊断为唐氏综合征，我被告知说他的寿命只有30年。如今，针对与唐氏综合征相关的心脏病以及其他疾病的新疗法的出现，意味着唐氏综合征患者的寿命可以超过60岁了。这是好消息，但是也意味着我们的孩子会在未来可能产生痴呆症。”
这个问题促使了一个新的重要的研究联盟的产生：伦敦唐氏综合征研究联盟（LonDown's）。这个联盟由心理学家、遗传学家、临床精神病学家，以及神经科学及干细胞研究者。这个联盟从惠康信托基金获得了250万英镑的资助，在未来5年对唐氏综合征与阿兹海默病之间的关联进行研究。
“我们主要的长期目标是研发药物，延缓唐氏综合征患者的阿兹海默病的发生。”这个研究联盟成员、伦敦大学学院的John Hardy教授说，“之后我们可以继续研发针对普通人群的预防阿兹海默病的药物。”
这个联盟将从β淀粉样蛋白入手。对阿兹海默病患者的尸检都毫无例外的发现，在患者大脑中，β淀粉样蛋白结成斑块包裹在大脑神经细胞外。
Hardy说：“在英国有超过300000位阿兹海默病患者，这些人大脑中都有β淀粉样蛋白斑。这是阿兹海默病的一个最典型性的特征，但是我们目前仍不知道它们是否就是阿兹海默病的病因。”目前，科学家也不确定这些蛋白斑在患者大脑中的出现时间，不过多数科学家认为是在阿兹海默病的首要症状——冷漠、失忆、无法专注——出现的好几年前，这些蛋白斑就已经开始形成了。
那么到底是什么引发了这些淀粉样蛋白斑的聚集并随后破坏患者的大脑组织呢？科学家的研究指向一个关键因子——一种被成为淀粉样前体蛋白（APP）的化学物。在阿兹海默病患者中，APP似乎会分散为更小的蛋白质——包括β淀粉样蛋白，这些蛋白然后会结合生成蛋白斑。一个关键的发现是，与APP生成关系密切的基因被发现位于21号染色体上，而21号染色体正是与唐氏综合征相关的染色体。
唐氏综合征的病因是患者拥有额外的一条21号染色体。因此，唐氏综合征患者拥有额外的一个指导APP生成的基因，这就意味着唐氏综合征患者的身体产生的额外数量的APP，这会引发严重的后果。在唐氏综合征患者生长到青年时期时，他们的大脑中会无一例外地出现淀粉样蛋白斑，而这在普通人群中通常只在年老时才出现。唐氏综合征患者因此更容易患阿兹海默病。
“这种相关性可能听起来简单，但实际上非常复杂，” LonDown's联盟的领导人、伦敦大学学院精神病学家André Strydom说。“确实，50%的唐氏综合征患者会在65岁时患上阿兹海默病，因此这之间是有关联的。但是同样的，有50%的患者没有发生阿兹海默病。这就表明，除了淀粉样蛋白斑，还存在其他的因素与阿兹海默病的发生有关。其他的影响因素修饰或加重了病症，寻找这些修饰因素使我们这5年的主要工作。”
LonDown's联盟的工作就是要找出在某些唐氏综合征患者中抑制阿兹海默病发生的单个或多个因素，以这些因素为靶点研发药物，延迟唐氏综合征患者痴呆症的发生，并最终能用于普通人群。
这不是一项简单的工作。伦敦大学伯克贝克学院的心理学家表示：“我们将找出能够那些能够预测糖尿病患者在未来是否会发生阿兹海默病的行为特征。目前我们还没有线索，这需要联盟中的各团队通力合作来完成这个工作。”
Karmiloff-Smith的团队将主要以6到40个月龄的儿童为研究对象，测试他们的注意力持续时间、记忆、眼球运动以及其他的一些变量。同时，研究者还会对儿童的脑电波模式以及事件相关电位（vent-related potential，ERP）进行监测。
“我们正在寻找一种测试，将我们的唐氏综合征患儿以某种方式进行分组，这种测试需要能够反映出那些会发生阿兹海默病与不会发生阿兹海默病小孩之间的区别，例如，与小孩注意力或眼球运动有关的测试。”
在另一个有André Strydom领导的团队中，研究人员将开展一系列的认知试验，不过他们的研究对象是青少年及年轻人，而不是儿童。Strydom说：“我们会与联盟中的其他团队进行持续的讨论，并随时交换意见。”
而由神经遗传学家Elizabeth Fisher领导的另外一个团队则利用小鼠开展动物试验，这些小鼠经过遗传改造也具有额外的染色体，从而会发生与唐氏综合征类似的症状。Fisher说：“我们将一条人类21号人染色体整合至小鼠中，这样我们就有了非常好的动物模型来检查我们的想法。小鼠模型是进行基础生物学研究以及在人体试验前进行药物试验的绝佳选择。”
在这些工作的基础上，Elizabeth Fisher和Tybulewicz的研究团队对遗传改造小鼠基因基因组进行研究，找出那些可保护唐氏综合征患者避免发生阿兹海默病的基因，以及导致唐氏综合征患者特别容易发生阿兹海默病的基因。同时，其他的研究团队还会在细胞培养物中进行类似的研究。
联盟的最终目标是研发出有效药物，干预那些导致发生痴呆症的各种因素，从而在未来防止唐氏综合征患者发生认知衰退。
不过这种疗法是一个棘手的问题。目前，尽管全世界的大型药企在阿兹海默病药物研发方面投入巨大，但还没有药物能够在阿兹海默病被确诊后停止这种疾病的影响。强生与辉瑞、礼来最近分别研发的两个药物均试图阻止患者大脑中β淀粉样蛋白斑的生长，但最终都失败了。
在药物研发上的这种持续失利产生了一个问题。如果检测发现某人在将来很可能会患阿兹海默病却没有有效的药物，那么医生就会面临一个重要的伦理问题：是否需要告诉病人这样的结果呢？
“这是实实在在的问题，”Fisher承认。“不过目前失败的药物都是针对那些已经在大脑中产生了蛋白斑的患者。这类药物在阻止还未患病的人产生蛋白斑方面应该是有效的。唐氏综合征人群具有相当高的阿兹海默病风险，这样的治疗方法对他们最有利。”
2012年发表的唐氏综合征与阿兹海默病关联研究
Discoveries in Down syndrome: moving basic science to clinical care
A human stem cell model of early Alzheimer's disease pathology in Down syndrome
