美国斯克里普斯研究所（TSRI ，The Scripps Research Institute）的科学家发现了一段遗传序列可以根据细胞能力水平的高低而相应改变生物的基因活性。研究者们是在细菌的基因中发现这一特别的能量感应开关的，这很有希望成为一类新型强效抗生素的靶标。如果将来在人类基因中也发现类似的能量感应开关，将可能应用于治疗与代谢相关的疾病如II型糖尿病和心脏病等。
这项新的研究在线发表在10月21号的Nature Chemical Biology上。研究的领导人Martha J. Fedor教授评论认为：“细胞对能量水平的感应及管理是生物学中最为重要的过程之一，这一发现为我们对这一过程的理解打开了新的局面。”
能量感应器
这类基因开关序列被称为核糖开关，因为它存在于由DNA转录而来的RNA链中。与其他已知的、具有相对有限功能的核糖开关不同，这项研究新发现的这种核糖开关发挥着对支持所有活细胞的基本分子能量进行感应的感应器作用，并控制着许多的基因。
这种新发现的核糖开关可以检测ATP — 这是我们这个星球上所有已知生物中存在的化学能标准单位。科学家们曾经认为细胞仅仅利用大型且相对复杂的蛋白质来感应这些非常重要的能量分子并相应地调整细胞的活性。此前没有人在核糖开关中发现过ATP感应器。ATP感应器能够在更为基础的水平上改变细胞的活性，通常是通过中断DNA的转录来实现。
并且，在前人的研究中，核糖开关是相对简单的、影响有限代谢途径的反馈型感应器。它们当中的大多数只不过是对其所在生物的基因的表达速率进行感应并调整。Fedor说：“这是首次发现核糖开关与全局性代谢调节有关。”
Fedor的团队是在近几年发现这种核糖开关可能存在的迹象的。比如许多可能具有核糖开关的RNA序列从未被进行过定性研究，而细菌中的一些核糖开关可感应与ATP紧密相关的分子。Fedor因此和她的实验室中的研究生Peter Y. Watson着手寻找细菌中能真正感应ATP的核糖开关。
抓个现行
这项工作比它看起来更有挑战性。Watson不能简单地将疑似的核糖开关与ATP接触来检测是否某些核糖开关能够很好地与ATP结合。ATP在细胞中的浓度高，与其已知的蛋白感应器的反应必然是转瞬即逝、结合松散的。那么它与核糖开关的结合应该也是类似的情况。“这种反应却是非常之弱，用传统的方法难以检测得到，”Watson说。不过他发现一个现象：RNA可与类ATP分子以某种方式发生相互反应，而紫外线的照射可在两种分子间形成稳定的化学交联，从而使原本短暂的结合变得可测。
利用这种方法，Watson发现了一连串明显的可结合ATP的RNA — ydaO模体。他对ydaO进行结构图谱分析，以确定它可以与ATP结合并找出其精确的结合位置。将ydaO与报告基因结合后，他发现，在细菌中当ATP水平正常时报告基因的表达保持较低水平，而当ATP水平降低时报告基因的表达会陡然升高 — 这与预期相符：ydaO确实是一种ATP感应核糖开关。即便是在未经改造的实验细菌枯草芽孢杆菌（B. subtilis）细胞中，含有ydaO模体的基因的表达也会根据ATP水平的变化而变化。
ydaO模体存在于革兰氏阳性菌的基因中。在这些细菌中，到目前为止已经在580个独立的基因中有发现这种模体。“这些通过ydaO模体而受调节的基因编码着一系列具各种功能 — 如细胞壁代谢、氨基酸转运等 — 的蛋白质，”Watson表示。“这也说得通，核算开关要控制这些差异性如此之大的各种过程，那就应该能对中心代谢物ATP反应。”
新的可能性
这项新发现具有重要的基础科学意义，因为这是首次发现可与ATP结合的核酸开关，同时也是首次发现核酸开关具有如此广泛的调节功能。Fedor说：“这打开了这样一种可能性：RNA开关参与了代谢的总体调节。”
ydaO模体在细菌的关键基因中发挥开关的作用也使得它们成为新型抗生素的潜在靶点。将类ATP的小分子药物与核酸开关结合后，就有可能关闭促进细菌生长的基因，这不失为一种可行的方式。
Fedor的实验室目前正在细菌以及更高等生物（包括人类）中寻找其他的ATP感应核酸开关。如果在人类RNA中也存在这种核酸开关，针对其研发新药，与之恰当结合后则有可能以某种方式改变细胞的活性，从而用于治疗普通的代谢疾病。如II型糖尿病的一个特点就是细胞中ATP水平调节不正常。
The ydaO motif is an ATP-sensing riboswitch in Bacillus subtilis
Peter Y Watson & Martha J Fedor
We report what is to our knowledge the first natural RNA that regulates gene expression in response to intracellular ATP. Using a biochemical screen, we found that several putative riboswitches bind ATP in vitro. The ydaO motif specifically bound ATP and regulated expression of endogenous and reporter genes in response to ATP concentrations in Bacillus subtilis. This discovery demonstrates a role for RNAs in regulating gene expression in response to energy balance in bacteria.
文献链接：The ydaO motif is an ATP-sensing riboswitch in Bacillus subtilis
