科学家利用今年诺贝尔医学/生理学奖获得者山中伸弥开发的新重编程技术构建出高雪氏病模型。
根据来自马里兰大学医学院的一项新研究，科学家们采用一种新方法利用成人干细胞构建出了遗传性疾病戈谢病(Gaucher disease，又称高雪氏病)的模型，将帮助加快发现这一疾病及诸如帕金森氏症等其他疾病的更有效新治疗。这一研究论文发表在10月15日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。
马里兰大学医学院的科学家们对细胞进行重编程使其成为了遗传上相似且以与患者细胞相似方式对药物产生反应的细胞。这些干细胞将使得科学家们能够在培养皿中检测潜在新疗法，加速药物发现的进程。
马里兰大学医学院微生物学和免疫学副教授、马里兰大学干细胞生物学和再生医学中心研究人员、资深作者Ricardo Feldman 博士说：“我们构建出了高雪氏病所有三种形式的模型。利用以干细胞为基础的测试评估了治疗的效力。我们相信这将使得我们能更快、更准确、更安全地测试更多药物，让我们更接近于高雪氏病患者的新治疗。我们的研究发现同样有可能帮助其他神经退行性疾病患者。例如，大约10%的帕金森氏症患者携带者高雪氏病隐性基因突变，使得我们的研究有可能对于帕金森氏症同样具有意义。”
高雪氏病是一种最常见的脂质贮积病。总人口中每5万人就有一人受累于此病。它在德系犹太人(Ashkenazi Jews)中最常见，在这一特殊种群中大约每1000人就有一人受累。这一疾病有三种亚型：1型是最轻微、最常见的形式，引起肝脾肿大、贫血和骨疾病。2 型可引起非常严重的脑异常，通常导致2岁前死亡。3型则可影响儿童和青少年。
Feldman说这一疾病是一种隐性遗传病，这意味着必须父母双方都是携带者，他们的孩子才会罹患高雪氏病。然而研究发现只带有一个拷贝高雪氏病突变基因的人――这些人被称为携带者――形成帕金森氏症的风险增高。
马里兰大学医疗事物副会长、马里兰大学医学院院长、著名教授E. Albert Reece说：“这一科学反映了马里兰大学医学院的使命，就是要尽快地将新治疗从实验台带到病床，从实验室带至患者处。我们非常高兴看到这一试验接下来去至何处，为高雪氏病患者和他们的家庭带来了新希望。”
Feldman博士和同事利用了今年诺贝尔医学/生理学奖获得者山中伸弥开发的新重编程技术。科学家们操纵来自高雪氏病患者的皮肤细胞，构建出人类iPS细胞。科学家们使这些细胞分化形成称为巨噬细胞的白细胞以及神经细胞。
巨噬细胞在体内的一个关键功能是摄取和清除受损或衰老的红细胞。在高雪氏病中，巨噬细胞无法做到，它们不能消化存在于红细胞膜中的脂质。巨噬细胞大量吞进脂质，而不发完全清除摄入的红细胞。这导致骨髓、脾脏和肝脏中的巨噬细胞膜转运信号阻塞。科学家们用重编程干细胞生成的巨噬细胞显示出来自高雪氏病患者巨噬细胞的这一独特的标志。
进一步测试这些干细胞，研究人员给予了一个可有效治疗1型高雪氏病患者的重组酶。当用该酶处理细胞时，巨噬细胞的功能得到恢复，它们完全清除了红细胞。
马里兰大学医学院干细胞生物学与再生医学中心创始主任和研究副院长、儿科学与生理学教授Curt Civin 博士说：“制造出这些干细胞系是干细胞研究中一个有趣的部分。Feldman利用这些高雪氏病患者来源的巨噬细胞更好地了解了疾病的原理，并找到了高雪氏病治疗的新药。我们干细胞生物学和再生医学中心的主要目标就是将我们的基础发现转化为创新性的实用性的临床应用，将增进对于许多人类疾病诊断、治疗和预防的理解。临床应用不仅包括干细胞移植，还包括利用干细胞进行药物发现，Feldman博士的研究如此完美地证实了这一点。”
“我们期待在这些细胞上测试新药物，获得针对患者的新疗法，”Feldman博士说。
Induced pluripotent stem cell model recapitulates pathologic hallmarks of Gaucher disease
Leelamma M. Panicker, Diana Miller, Tea Soon Park, Brijesh Patel, Judi L. Azevedo, Ola Awad, M. Athar Masood, Timothy D. Veenstra, Ehud Goldin, Barbara K. Stubblefield, Nahid Tayebi, Swamy K. Polumuri, Stefanie N. Vogel, Ellen Sidransky, Elias T. Zambidis, and Ricardo A. Feldman
Gaucher disease (GD) is an autosomal recessive disorder caused by mutations in the acid β-glucocerebrosidase gene. To model GD, we generated human induced pluripotent stem cells (hiPSC), by reprogramming skin fibroblasts from patients with type 1 (N370S/N370S), type 2 (L444P/RecNciI), and type 3 (L444P/L444P) GD. Pluripotency was demonstrated by the ability of GD hiPSC to differentiate to all three germ layers and to form teratomas in vivo. GD hiPSC differentiated efficiently to the cell types most affected in GD, i.e., macrophages and neuronal cells. GD hiPSC-macrophages expressed macrophage-specific markers, were phagocytic, and were capable of releasing inflammatory mediators in response to LPS. Moreover, GD hiPSC-macrophages recapitulated the phenotypic hallmarks of the disease. They exhibited low glucocerebrosidase (GC) enzymatic activity and accumulated sphingolipids, and their lysosomal functions were severely compromised. GD hiPSC-macrophages had a defect in their ability to clear phagocytosed RBC, a phenotype of tissue-infiltrating GD macrophages. The kinetics of RBC clearance by types 1, 2, and 3 GD hiPSC-macrophages correlated with the severity of the mutations. Incubation with recombinant GC completely reversed the delay in RBC clearance from all three types of GD hiPSC-macrophages, indicating that their functional defects were indeed caused by GC deficiency. However, treatment of induced macrophages with the chaperone isofagomine restored phagocytosed RBC clearance only partially, regardless of genotype. These findings are consistent with the known clinical efficacies of recombinant GC and isofagomine. We conclude that cell types derived from GD hiPSC can effectively recapitulate pathologic hallmarks of the disease.
文献链接：Induced pluripotent stem cell model recapitulates pathologic hallmarks of Gaucher disease
