科学家发现瘦素与其受体相互作用以揭示肥胖机理
来自密歇根大学的研究人员发现了著名激素瘦素leptin的秘密，瘦素是机体代谢和体重变化的一种重要调控因子，能与大脑中一种关键受体相互作用。
瘦素由脂肪组织分泌，自1995年被发现后就一直受到肥胖和II型糖尿病领域的研究人员的关注，与胰岛素一样，瘦素也参与了调控机体能量摄入和支出的调控网络，并且肥胖人群中也会出现瘦素缺乏或抵抗。
虽然研究已经发现了瘦素抵抗背后的一些复杂原因，但是在某些情况中，其根本原因在于大脑中的瘦素受体出现了问题，分析瘦素和瘦素受体如何相互作用，有助于研发针对肥胖和代谢性疾病的新型治疗方法，然而多年来研究人员仍未能解析这一信号复合体的结构。
近期密歇根大学医学院的一名助理教授：Georgios Skiniotis采用电子显微镜技术获得了第一张瘦素和瘦素受体之间相互作用图片。
Skiniotis也追踪到了瘦素受体与同一个家族其他受体只见到相似性，这也许有助于寻找其他激素有关疾病的新治疗目标靶标。
“这项研究令人激动之处，不仅在于它可能有助于开发新的药物，”Skiniotis说，“而且现在通过这类受体，更好地理解信号的途径和作用机制，这将会带来了一系列全新的有趣问题。”
这篇文章发表在Molecular Cell杂志在线版上，Skiniotis和他的同事揭示了受体结构——由两条可以旋转的链组成，当它们遇到瘦素时，瘦素就会结合上链，使其固定住。
一旦这两条链结合上瘦素，变得固定，就会发出信号给一种称为Janus激酶的酶，大量治疗相关的药物都与这种酶有关联，研究表明抑制这种酶会改善譬如类风湿关节炎，牛皮癣，以及与炎症有关的代谢性疾病的病症。
密歇根大学生命科学研究所主任Alan Saltiel认为Skiniotis这些工作具有广泛的意义——Saltiel关于糖尿病，肥胖和代谢紊乱研究的论文被引多次。
“这项研究可能有助于解决一个我们已被困多年的重要问题，”他说，“由于瘦素是调控食欲的一个主要调控因子，了解肥胖患者为什么会抵抗瘦素作用，是研发新型肥胖和糖尿病药物的一个主要障碍。如果能清晰了解瘦素如何与其受体结合的，那么就朝着克服瘦素抵抗性迈开了第一步。”
Ligand-Induced Architecture of the Leptin Receptor Signaling Complex
Liliya V. Mancour, Hikmat N. Daghestani, Somnath Dutta, Gerwin H. Westfield, Justin Schilling, Austin N. Oleskie, Jeffrey F. Herbstman, Steven Z. Chou, Georgios Skiniotis
Despite the crucial impact of leptin signaling on metabolism and body weight, little is known about the structure of the liganded leptin receptor (LEP-R) complex. Here, we applied single-particle electron microscopy (EM) to characterize the architecture of the extracellular region of LEP-R alone and in complex with leptin. We show that unliganded LEP-R displays significant flexibility in a hinge region within the cytokine homology region 2 (CHR2) that is connected to rigid membrane-proximal FnIII domains. Leptin binds to CHR2 in order to restrict the flexible hinge and the disposition of the FnIII legs. Through a separate interaction, leptin engages the Ig-like domain of a second liganded LEP-R, resulting in the formation of a quaternary signaling complex. We propose that the membrane proximal domain rigidification in the context of a liganded cytokine receptor dimer is a key mechanism for the transactivation of Janus kinases (Jaks) bound at the intracellular receptor region.
文献链接：Ligand-Induced Architecture of the Leptin Receptor Signaling Complex
