新技术高通量识别RNA靶点以助推药物研发
斯克里普斯研究所TSRI是世界上最大的专注于生物医学研究的非营利性独立研究机构，日前该研究所的科学家在RNA与小分子相互作用研究领域取得了突破性进展，他们开发的新技术能够一次性筛选超过三百万个RNA-配体组合，既可用于分析RNA上的靶点区域也可用于筛选潜在药用化合物。该研究于十月九日发表在Nature Communications杂志上，有望大大提高药物研发的效率。
RNA具有多重生物学功能，能够翻译基因编码的遗传信息合成蛋白，还能在多种细胞条件下调控蛋白的表达量。研究显示RNA可作为控制基因表达等细胞事件的“分子开关”，人们可以通过各种小分子与RNA的结合来进行分析研究和治疗疾病。这是一个蕴含巨大潜力的领域，然而人们对RNA与小分子相互作用的了解并不多，阻碍了该领域的发展。而这也是本研究的出发点。
高通量识别RNA靶点
“我们的新技术能够一次性筛选数百万RNA-配体组合，大大加快了寻找潜在药物小分子的效率，这也是首次有技术能够达到如此高通量的筛选，”领导该项研究的TSRI副教授Matthew Disney说，“举例来说，病毒基因组中RNA折叠所形成的发夹结构与疾病有关，但我们并不知道应该关注哪个发夹结构。而通过我们的新技术，人们不仅可以筛选与RNA结合的小分子，还可以确定与小分子结合的RNA具体结构域。”
Disney将这一技术应用到自己开发的计算机程序中，使人们可以将基因组中与特定疾病有关的RNA折叠与RNA-配体相互作用的信息结合起来。Disney强调用这一技术对更大更多样化的小分子文库进行筛选，可以找到更多能与特定RNA结合的小分子，同时确定与小分子结合的RNA结构域。利用这一技术能够使创建小分子文库的工作变得相当轻松快捷。
在这项研究中，研究人员通过这一技术对一个小分子文库进行了高通量筛选，并确定了与各个小分子特异性结合的RNA结构域。研究人员在这一多维度筛选过程中还发现，在多种RNA结构域中小分子更倾向于结合RNA的发夹结构。用小分子靶标RNA是一个颇具挑战的领域，而这一新技术在这一领域具有巨大的应用潜力。
Identifying the preferred RNA motifs and chemotypes that interact by probing millions of combinations
Tuan Tran& Matthew D. Disney
RNA is an important therapeutic target but information about RNA–ligand interactions is limited. Here, we report a screening method that probes over 3,000,000 combinations of RNA motif-small molecule interactions to identify the privileged RNA structures and chemical spaces that interact. Specifically, a small molecule library biased for binding RNA was probed for binding to over 70,000 unique RNA motifs in a high throughput solution-based screen. The RNA motifs that specifically bind each small molecule were identified by microarray-based selection. In this library-versus-library or multidimensional combinatorial screening approach, hairpin loops (among a variety of RNA motifs) were the preferred RNA motif space that binds small molecules. Furthermore, it was shown that indole, 2-phenyl indole, 2-phenyl benzimidazole and pyridinium chemotypes allow for specific recognition of RNA motifs. As targeting RNA with small molecules is an extremely challenging area, these studies provide new information on RNA–ligand interactions that has many potential uses.
