中科院上海生科院生化与细胞所研究员惠利健领导的科研小组日前发现了肝癌发生早期阶段的分子机制，为肝癌早期诊断和预防治疗提供了重要靶点。10月8日，《自然—细胞生物学》在线发表了这一重大发现。
肝癌5年存活率仅为7%。中国有超过1.2亿慢性乙肝病毒携带者，每年有11万人死于肝癌，几乎占全球肝癌死亡率的一半。而由于对肝癌发生早期过程的分子机制并不清楚，其早期诊断受到极大限制，被确诊的患者通常已处于肝癌晚期。大部分肝癌晚期患者几乎没有可行的治疗方案。“找到肝癌发生早期阶段的分子标记和有效的预防治疗手段成为肝癌治疗中的重要方向，”惠利健表示，“而揭示肝癌发生早期阶段的分子机制成为关键。”
惠利健带领研究人员利用基因缺失小鼠模型发现，在肝癌发生的早期阶段，c-Jun通过抑制c-Fos基因的表达促进了肿瘤的发生。较低的c-Fos含量会降低乙酰转移酶SIRT6的水平，从而增加细胞内生存素（Survivin）的表达，最后造成肿瘤起始细胞死亡减少，提高其生存性，促进肝癌发生。通过对人类肝癌癌前病变组织的分析，他们发现这个分子机制在一部分人类肝癌发生早期同样被激活了，而在晚期肝癌中则没有变化。更重要的是，研究人员证明，如果在肝癌发生早期阶段增加SIRT6含量或者抑制生存素的活性，均可抑制小鼠肝癌的发生。
这一工作首次分离鉴定了特异在肝癌发生早期阶段发挥重要作用的分子机制；在野生型小鼠中，靶向干预该分子机制的两个重要的基因SIRT6以及生存素都可以有效抑制肝癌的发生，为肝癌的预防治疗提供了潜在靶点分子。
这项工作是惠利健小组继2011年5月在《自然》证明肝脏以外的体细胞可以被诱导直接转化为肝脏细胞、为将来从病人自身体细胞诱导获得肝脏细胞进行移植提供可能之后，取得的又一重要成果。
Liver cancer initiation is controlled by AP-1 through SIRT6-dependent inhibition of survivin
Lihua Min, Yuan Ji, Latifa Bakiri, Zhixin Qiu, Jin Cen, Xiaotao Chen, Lingli Chen, Harald Scheuch, Hai Zheng, Lunxiu Qin, Kurt Zatloukal, Lijian Hui & Erwin F. Wagner
Understanding stage-dependent oncogenic mechanisms is critical to develop not only targeted therapies, but also diagnostic markers and preventive strategies. The mechanisms acting during cancer initiation remain elusive, largely owing to a lack of suitable animal models and limited availability of human precancerous lesions. Here we show using genetic mouse models specific for liver cancer initiation, that survival of initiated cancer cells is controlled by c-Jun, independently of p53, through suppressing c-Fos-mediated apoptosis. Mechanistically, c-Fos induces SIRT6 transcription, which represses survivin by reducing histone H3K9 acetylation and NF-κB activation. Importantly, increasing the level of SIRT6 or targeting the anti-apoptotic activity of survivin at the initiation stage markedly impairs cancer development. Moreover, in human dysplastic liver nodules, but not in malignant tumours, a specific expression pattern with increased c-Jun–survivin and attenuated c-Fos–SIRT6 levels was identified. These results reveal a regulatory network connecting stress response and histone modification in liver tumour initiation, which could be targeted to prevent liver tumorigenesis.
文献链接：Liver cancer initiation is controlled by AP-1 through SIRT6-dependent inhibition of survivin
