基因测序让科学家解析乳腺癌变异类型
研究人员识别出了四种基因类型各异的乳腺癌，这项研究结果将从根本上改变对乳腺癌的科学认识。在这四种类型内，研究人员还发现了促进许多癌症生长的标志性基因变异。
人们期待这些发现，使已被批准的、治疗身体其他部位肿瘤的药物，能用到治疗乳腺癌的新方法上；同时，发现能激发新思路，针对目前没有办法治的一些基因突变，找到更精确疗法。
这项研究周日在线发表于《自然》杂志(Nature)上，是首次对乳腺癌做的全面基因分析。这篇论文，以及最近几项较小规模的研究，大大振奋了乳腺癌研究领域。乳腺癌每年导致3.5万名美国女性死亡。
“这是未来我们可能找到如何治愈乳腺癌的路线图，”华盛顿大学(Washington University)的马修•埃利斯(Matthew Ellis)博士说，他参与了这项研究。
其他研究人员和病人权益倡导人士则警告说，将新发现转化为能改变现状的新疗法仍需多年的时间。即使在四种主要乳腺癌类型内，个体肿瘤看来是被它们自己不同的基因变异驱动的。很可能需要找到许多不同的药物才能订制出针对个体肿瘤的治疗方法。
“将基础科学转化为有临床意义的成果需要很多步骤，” 倡导团体乳腺癌行动(Breast Cancer Action)执行主管卡鲁纳•贾加尔(Karuna Jaggar)说。“这是个‘请继续关注’的故事。”
本研究是美国联邦政府的大型项目、癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)的一部分，项目旨在建立常见癌症的基因变异图谱。针对肺癌和结肠癌的类似研究结果已在早些时候发表。这次针对乳腺癌的研究来自对825名病人肿瘤的分析。
研究关注最常见的乳腺癌类型，也就是通常被认为起源于乳导管中的那些类型。重点在尚未扩散至身体其他部位的早期乳腺癌，以便找到可供攻击的基因变异，在癌症转移前将其遏制。
研究最出人意料的结果涉及一种致死率特别高的乳腺癌。这种乳腺癌的肿瘤细胞与皮肤和汗腺的基底细胞类似。基底细胞出现在皮肤的最深层，乳腺的基底细胞为乳导管细胞提供支架。虽然人们通常称这种癌为三阴性，但从事本项研究的人员称之为基底细胞样型乳腺癌。
基底细胞样型乳腺癌最常发生在年轻女性、非洲裔美国人，以及携带BRCA1和 BRCA2乳腺癌基因的女性身上。
研究人员还发现，这些肿瘤的基因紊乱使该型乳腺癌比其他类型的乳腺癌与卵巢癌更接近。基底细胞样型乳腺癌也与肺部鳞状细胞癌类似。
研究论文的348名作者之一、梅奥诊所(Mayo Clinic)的詹姆斯•英格尔博士(James Ingle)， 谈到与卵巢癌的关联时说，“真不敢相信。这提出了也许存在共同诱因的可能性。”
研究人员说，该研究为尝试采用卵巢癌的常规治疗方法（例如铂类药物）来治疗基底样乳腺癌提供了生物学上的理由。同时，也许可以把蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素），不再用于基底细胞样型乳腺癌的治疗方案中，因为它们并不增加对卵巢癌治疗的帮助。
埃利斯博士说，蒽环类药物“是大多数乳腺癌患者特别害怕的药物，因为它们与心脏损伤及白血病有关联”。
埃利斯博士还说，新型药物PARP抑制剂好像对消除卵巢癌有帮助，这种药物也该被用于治疗基底细胞样型乳腺癌的尝试。
占乳腺癌病例大多数的另外两种类型，起源于形成乳导管内层的腔细胞。这类癌细胞的表面有捕获雌激素的蛋白质，而雌激素促进癌细胞增长。几乎所有由雌激素催生的乳腺癌症患者都接受同样的治疗。一些人的疗效不错，另一些人的则不好。
基因分析把腔细胞乳腺癌分为两个不同的亚型。腔细胞A型的治疗预后良好，而腔细胞B型的预后不好，这表明也许腔细胞A型肿瘤患者可能只需接受激素治疗来阻止雌激素刺激癌细胞增长，而腔细胞B型肿瘤患者可能要在接受激素治疗的同时，增加化疗，效果才会更好。
该研究的主要作者、北卡罗来纳大学(University of North Carolina)的查尔斯•佩鲁(Charles Perou)说，在一些病例中，某些基因变异与两种腔细胞亚型中的一种或另一种的关联如此之强，以至于这些变异看来就是该亚型癌的确切诱因。佩鲁称这是“惊人的发现。”
“我们正在找到这些癌症的根本原因，”他说。
基底细胞样型癌、腔细胞A型和腔细胞B型癌以外，还有第四种类型的乳腺癌，研究员们称之为HER2基因扩增型癌。乳腺癌患者通常携带过多的HER2基因拷贝，而HER2基因刺激癌细胞的增长。一种名为赫赛汀(Herceptin)的药物可以抑制此基因，使曾是患者预后最坏的乳腺癌变为预后最好的一种。
然而，虽然赫赛汀获准用于任何其肿瘤制造过多HER2基因拷贝的乳腺癌患者，但新的分析发现这些肿瘤并不都一样。赫赛汀对其中的HER2扩增型癌应该能轻而易举地起作用，而对其他的则不一定。
证明是否如此的唯一途径是临床试验，现在有一个临床试验已经在计划之中。赫赛汀价格昂贵，偶尔还会对心脏造成损伤。“我们绝对只想给那些能够受益的患者用药，”佩鲁说道。
目前，尽管前景诱人，患者还需要等待临床试验的结果，以获知抑制基因变异的药物能否遏制癌症。完成所有的药物测试则可能是一项巨大的工程。因为乳腺癌细胞有太多不同的变异方式，因此可能需要做几十项药物研究，每一项针对一种不同的基因变异。
Comprehensive molecular portraits of human breast tumours
Daniel C. Koboldt, Robert S. Fulton, Michael D. McLellan, Heather Schmidt, Joelle Kalicki-Veizer, Joshua F. McMichael, Lucinda L. Fulton, David J. Dooling, Li Ding, Elaine R. Mardis & Richard K. Wilson, Charles Perou
We analysed primary breast cancers by genomic DNA copy number arrays, DNA methylation, exome sequencing, messenger RNA arrays, microRNA sequencing and reverse-phase protein arrays. Our ability to integrate information across platforms provided key insights into previously defined gene expression subtypes and demonstrated the existence of four main breast cancer classes when combining data from five platforms, each of which shows significant molecular heterogeneity. Somatic mutations in only three genes (TP53, PIK3CA and GATA3) occurred at >10% incidence across all breast cancers; however, there were numerous subtype-associated and novel gene mutations including the enrichment of specific mutations in GATA3, PIK3CA and MAP3K1 with the luminal A subtype. We identified two novel protein-expression-defined subgroups, possibly produced by stromal/microenvironmental elements, and integrated analyses identified specific signalling pathways dominant in each molecular subtype including a HER2/phosphorylated HER2/EGFR/phosphorylated EGFR signature within the HER2-enriched expression subtype. Comparison of basal-like breast tumours with high-grade serous ovarian tumours showed many molecular commonalities, indicating a related aetiology and similar therapeutic opportunities. The biological finding of the four main breast cancer subtypes caused by different subsets of genetic and epigenetic abnormalities raises the hypothesis that much of the clinically observable plasticity and heterogeneity occurs within, and not across, these major biological subtypes of breast cancer.
文献链接：Comprehensive molecular portraits of human breast tumours
