抑癌基因MIG6促发细胞凋亡的机制
“细胞的自杀”，它的生物名称叫“程序性细胞死亡”，又可称作“细胞凋亡”，这种死亡方式，细胞首先皱缩，内部的染色体被切割分段，细胞核固缩、碎裂，形成凋亡小体，最终被体内的巨噬细胞吞噬，而被清除，这种死亡不会影响周围细胞，而是悄无声息地消失，称为“自杀”，就是因为这些细胞是自己按程序来结束“生命”的。
细胞自杀在保持事物正常生存下去过程中起着很大的作用，当细胞“拒绝”死亡，生长变得失控时，它们就成为我们所说的肿瘤。细胞内复杂的生化反应协调自身自我死亡。
近日，瑞典乌普萨拉大学的研究人员Ingvar Ferby博士领导的一个小组的研究人员发此案一种小分子蛋白Mig6在这些生化反应过程中的关键作用。他们的研究结果发表在9月11日的Developmental Cell杂志上。该研究提出了一个新颖的细胞自杀生物调控机制。研究重点是小鼠的乳腺上皮组织，乳腺上皮组织最外层的上皮细胞不断死亡、脱落被替换。这种有序的生物过程称为上皮细胞的动态平衡，一旦被打破后肿瘤往往随之而来。
为了弄清楚Mig6究竟发挥什么作用，Ferby和他的同事研究了缺乏这种蛋白质的基因工程小鼠，观察这些小鼠乳腺会发生什么变化。实验先前的研究显示缺乏Mig6蛋白质的小鼠会自发患上肿瘤，说明Mig6能以某种方式抑制癌细胞。
抑癌基因MIG6促发细胞凋亡的机制
在目前这项新的研究中，他和他的团队发现这些小鼠的乳腺小管上皮细胞增殖被异常受阻。现在的问题是为什么会存在这一现象。为了找到答案，Ferby团队从突变小鼠和正常小鼠中获得上皮细胞，并用它们来进行一系列实验。他们发现，Mig6是在这些细胞增殖受阻、自杀死亡的主谋。
已知mig6通过与表皮生长因子（EGF）受体相结合，使得表皮生长因子不能发挥作用。表皮生长因子在维持上皮细胞分泌蛋白稳态中起着重要的作用，但Ferby和他的同事发现，只当EGF不存在的情况下，Mig6才从表皮生长因子受体中脱落下来并及时锁存到细胞内CABL蛋白质中，而这将激活CABL进入细胞核启动信号级联反应，并开启表达细胞自杀过程中的关键酶。
科研人员进一步研究了在EGF存在的情况下，是什么让Mig6触发细胞死亡的？答案似乎又是另一种蛋白质Src，Src是众所周知能被表皮生长因子受体激活的。Ferby和他的同事发现，Src的化学修饰物CABL能抑制其被Mig6激活。相反，当表皮生长因子被缺失及其受体变得休眠时，Src就会关闭，使得Mig6 与CABL共同协同发挥诱导细胞自杀作用。伦敦大学博士后研究员Sarah Hopkins解释说，换句话说就是Mig6是一种细胞内的传感器，能检测增殖信号如表皮生长因子等，并作出回应诱导正常细胞死亡。
Mig6 Is a Sensor of EGF Receptor Inactivation that Directly Activates c-Abl to Induce Apoptosis during Epithelial Homeostasis
Sarah Hopkins, Emma Linderoth, Oliver Hantschel, Paula Suarez-Henriques, Giulia Pilia, Howard Kendrick, Matthew J. Smalley, Giulio Superti-Furga, Ingvar Ferby
A fundamental aspect of epithelial homeostasis is the dependence on specific growth factors for cell survival, yet the underlying mechanisms remain obscure. We found an inverse mode of receptor tyrosine kinase signaling that directly links ErbB receptor inactivation to the induction of apoptosis. Upon ligand deprivation Mig6 dissociates from the ErbB receptor and binds to and activates the tyrosine kinase c-Abl to trigger p73-dependent apoptosis in mammary epithelial cells. Deletion of Errfi1 (encoding Mig6) and inhibition or RNAi silencing of c-Abl causes impaired apoptosis and luminal filling of mammary ducts. Mig6 activates c-Abl by binding to the kinase domain, which is prevented in the presence of epidermal growth factor (EGF) by Src family kinase-mediated phosphorylation on c-Abl-Tyr488. These results reveal a receptor-proximal switch mechanism by which Mig6 actively senses EGF deprivation to directly activate proapoptotic c-Abl. Our findings challenge the common belief that deprivation of growth factors induces apoptosis passively by lack of mitogenic signaling.
