科学家从800个基因组图谱中揭示乳腺癌的遗传多样性
来自癌症基因组计划的科学家们近期报告了他们最新的癌症基因组研究成果，他们公布了800个乳腺癌基因组并揭示其遗传特征，其中包括导致最常见乳腺癌的遗传病因，为新的治疗靶点提供线索，并确定乳腺癌和卵巢癌一种亚型之间的分子遗传相似性。
这项研究结果有助于更全面的了解每种乳腺癌亚型背后的分子机制，相关成果公布在Nature杂志上。
揭示乳腺癌的遗传多样性
其中来自北卡罗莱纳大学教堂山分校等处的研究人员利用两种基本方法分析了肿瘤：首先，他们采用一个公正的全基因组方法，其次主要是基于四种之前已知的乳腺癌分子亚型（HER2富集，Luminal A，Luminal B以及Basal-like）。
这两种方法都获得了同样的结论——即使乳腺癌患者存在极大的遗传多样性，但也只有四种主要的亚型。这项研究也首次整合了来自6种分析技术的信息，因此为这些之前已定义的疾病亚型提出了新见解。
论文通讯作者Charles Perou说，“通过使用多种不同的技术，我们收集到了迄今为止最完整的乳腺癌多样性，这些研究对于所有乳腺癌患者具有重要的意义，也验证了之前许多研究结果。更重要的是，我们更好的了解了最常见的乳腺癌形式（这里指雌激素受体阳性/ Luminal A型）的遗传成因，还发现了Basal-like 乳腺癌和卵巢癌之间的一个惊人的相似性。”
“这项研究提供了一个近乎完整的乳腺癌遗传成因框架，这将对未来临床医药研究产生巨大的影响，未来这些遗传标记能作为评估治疗效果的标准。”
这项研究发现了最常见的乳腺癌形式：雌激素受体阳性Luminal A型的一些可能的遗传成因，Luminal A型肿瘤是美国因乳腺癌死亡的头号杀手，占据约40％的比例，因此发现这种亚型的遗传因素十分重要。TCGA研究小组发现，这一组中的突变多样性是最大的，而且即使是单个基因特定类型的突变也与Luminal A型有关。这些突变可能可以通过临床研发的药物直接靶向，因此也将为患者带来更多的选择。
此外，研究组也比对了basal-like 乳腺癌（也被称为三阴性乳腺癌）与高级别浆液性卵巢癌，发现在分子水平上有许多相似之处，这表明这两者存在相关的起源，以及类似的治疗机会。这些数据还表明，basal-like乳腺癌应被视为与ER-positive/Luminal乳腺癌不同的一种疾病，事实上basal-like乳腺癌和卵巢癌更为相似，而不是与ER-positive/Luminal乳腺癌相似。
Perou博士补充说，“当然，癌症是一种复杂的疾病，其中包括许多类型的变化，因此没有一种技术可以识别所有这些变化，不过通过这样一个多样化协调的强大技术，我们能够识别绝大多数的变化。”
另外一位作者Katherine Hoadley解释说：“我们通过比较和整合RNA，小分子RNA，基因突变，蛋白质，DNA甲基化，DNA拷贝数方面的数据，获得了许多有关乳癌的新见解，尤其是强调了basal-like乳腺癌与所有其他乳腺癌的差别。这些研究结果表明，basal-like乳腺癌，虽然出现在同一解剖位置，但可能是一种完全不同的疾病。”
Comprehensive molecular portraits of human breast tumours
Daniel C. Koboldt, Robert S. Fulton, Michael D. McLellan, Heather Schmidt, Joelle Kalicki-Veizer, Joshua F. McMichael, Lucinda L. Fulton, David J. Dooling, Li Ding, Elaine R. Mardis & Richard K. Wilson, Charles Perou
We analysed primary breast cancers by genomic DNA copy number arrays, DNA methylation, exome sequencing, messenger RNA arrays, microRNA sequencing and reverse-phase protein arrays. Our ability to integrate information across platforms provided key insights into previously defined gene expression subtypes and demonstrated the existence of four main breast cancer classes when combining data from five platforms, each of which shows significant molecular heterogeneity. Somatic mutations in only three genes (TP53, PIK3CA and GATA3) occurred at >10% incidence across all breast cancers; however, there were numerous subtype-associated and novel gene mutations including the enrichment of specific mutations in GATA3, PIK3CA and MAP3K1 with the luminal A subtype. We identified two novel protein-expression-defined subgroups, possibly produced by stromal/microenvironmental elements, and integrated analyses identified specific signalling pathways dominant in each molecular subtype including a HER2/phosphorylated HER2/EGFR/phosphorylated EGFR signature within the HER2-enriched expression subtype. Comparison of basal-like breast tumours with high-grade serous ovarian tumours showed many molecular commonalities, indicating a related aetiology and similar therapeutic opportunities. The biological finding of the four main breast cancer subtypes caused by different subsets of genetic and epigenetic abnormalities raises the hypothesis that much of the clinically observable plasticity and heterogeneity occurs within, and not across, these major biological subtypes of breast cancer.
文献链接：Comprehensive molecular portraits of human breast tumours
