曹义海教授发现肿瘤转移的分子机制
近日来自瑞典卡罗林斯卡研究院和山东大学的研究人员发表了题为“Collaborative interplay between FGF-2 and VEGF-C promotes lymphangiogenesis and metastasis”的研究论文，证实FGF-2和VEGF-C之间的协同互作促进了肿瘤淋巴管生成和转移。相关成果发布在《美国科学院院刊》（PNAS）上。
领导这一研究是瑞典卡罗林斯卡研究院微生物和肿瘤生物学中心的曹义海（Yihai Cao）教授。其早年毕业于山东医学院，1993年于瑞典卡罗林斯卡研究院获得医学博士学位，之后在哈佛医学院接受博士后训练，并担任讲师，2002年任瑞典卡洛林斯卡研究院微生物和肿瘤生物学中心副教授，2004年任教授。担任Nature Medicine、Blood等10余个国际知名学术期刊的审稿人或编委。多年来一直从事血管生成和抑制领域的研究工作，取得了一系列重大的研究成果。
侵袭和转移是恶性肿瘤患者致死的主要原因之一，临床及病理观察发现，当实体肿瘤生长到1～2mm3的体积时，一般需要新生血管的生成，为肿瘤内部的细胞提供营养，从而促进肿瘤组织进一步生长，并为肿瘤的转移提供血行通道。但大部分恶性肿瘤最初的转移并不是通过血管，而是通过淋巴道。对许多原发肿瘤而言，瘤周或瘤旁淋巴管内有肿瘤细胞存在的现象并不少见，肿瘤细胞转移至局部淋巴结可被视为肿瘤转移的早期信号。
肿瘤转移新机制
近年的一些研究证明，肿瘤细胞可以通过表达淋巴管生成的调控因子诱导淋巴管生成，并且促进肿瘤细胞的淋巴道转移。这些发现使得淋巴管生成开始成为研究肿瘤淋巴道转移的焦点。但目前对于在促进淋巴管生成和淋巴管转移中各种淋巴管生成因子之间的相互作用仍知之甚少。
在这篇文章中，研究人员证实FGF-2和VEGF-C两个淋巴管生成因子协同促进了肿瘤微环境中的血管发生和淋巴管生成，导致了广泛的肺转移和淋巴结转移。当研究人员将两个因子共同输入到小鼠角膜中时发现导致了血管发生和淋巴管生成。在分子水平上，他们证实表达于淋巴管内皮细胞中的FGFR-1是调控FGF-2诱导的淋巴管生成的一个至关重要的受体。
有趣的是，VEGFR-3介导的信号是FGF-2和VEGF-C诱导的淋巴管生成中淋巴管顶端细胞形成的必要条件。因此，一种VEGFR-3特异性的中和抗体可显著抑制FGF-2诱导的淋巴管生成。而VEGFR-3诱导的淋巴管内皮细胞顶端细胞形成是FGF-2刺激的淋巴管生成的首要条件。在肿瘤微环境中，FGF-2 和VEGF-C的相互作用共同刺激了肿瘤生长、血管生成、瘤内淋巴管生长和转移。因此，干预和靶向FGF-2 和VEGF-C诱导的血管原性和淋巴管生成协同作用有可能是一种癌症治疗和预防转移的有潜力的重要方法。
Collaborative interplay between FGF-2 and VEGF-C promotes lymphangiogenesis and metastasis
Renhai Caoa, Hong Jia, Ninghan Fenga,Yin Zhanga,Xiaojuan Yanga,Patrik Anderssona,Yuping Sunb,Katerina Tritsarisc,Anker Jon Hansend,e,Steen Dissingc, and Yihai Caoa
Interplay between various lymphangiogenic factors in promoting lymphangiogenesis and lymphatic metastasis remains poorly understood. Here we show that FGF-2 and VEGF-C, two lymphangiogenic factors, collaboratively promote angiogenesis and lymphangiogenesis in the tumor microenvironment, leading to widespread pulmonary and lymph-node metastases. Coimplantation of dual factors in the mouse cornea resulted in additive angiogenesis and lymphangiogenesis. At the molecular level, we showed that FGFR-1 expressed in lymphatic endothelial cells is a crucial receptor that mediates the FGF-2–induced lymphangiogenesis. Intriguingly, the VEGFR-3–mediated signaling was required for the lymphatic tip cell formation in both FGF-2– and VEGF-C–induced lymphangiogenesis. Consequently, a VEGFR-3–specific neutralizing antibody markedly inhibited FGF-2–induced lymphangiogenesis. Thus, the VEGFR-3–induced lymphatic endothelial cell tip cell formation is a prerequisite for FGF-2–stimulated lymphangiogenesis. In the tumor microenvironment, the reciprocal interplay between FGF-2 and VEGF-C collaboratively stimulated tumor growth, angiogenesis, intratumoral lymphangiogenesis, and metastasis. Thus, intervention and targeting of the FGF-2– and VEGF-C–induced angiogenic and lymphangiogenic synergism could be potentially important approaches for cancer therapy and prevention of metastasis.
文献链接：Collaborative interplay between FGF-2 and VEGF-C promotes lymphangiogenesis and metastasis
