中科院上海生命科学研究院营养科学研究所林旭研究员领衔的研究团队，在科技部“863”计划重点项目课题“中国汉族人群II型糖尿病全基因组关联研究”中取得重大进展。该研究是迄今为止在中国汉族人群中开展的最大规模的II型糖尿病全基因组关联研究，样本量达4.3万余人。日前，最新一期国际权威刊物《糖尿病学》在线刊发了该研究相关学术论文。
上海生命科学研究院营养科学研究所林旭研究员（前排左五）团队
这项研究历时两年半、样本量达到4.3万人，是第一次对中国汉族人群的II型糖尿病易感基因进行“大摸底”。项目主持者、营养所研究员林旭博士表示，虽然目前科学家已经发现了近60个II型糖尿病的易感基因，但绝大多数都是在欧美人群和其他亚洲人群中发现的。哪些基因和中国人罹患II型糖尿病有关？是否存在中国人特有的II型糖尿病易感基因？这是亟待中国科学家回答的问题。
“近30年来，由于生活方式的改变，中国人的II型糖尿病发病率增长很快，而且有研究显示，东亚人群比西方人群更容易患II型糖尿病。”林旭博士说，为了弄清背后的遗传学问题，营养所联合中科院系统生物学重点实验室、北京大学人民医院、复旦大学附属华山医院、中国医学科学院基础医学研究所、中南大学、华中科技大学、上海交通大学附属第六人民医院和卫生部北京老年医学研究所等多个单位，开展了这项合作研究。
通过艰苦的研究，科学家对中国汉族人群的“II型糖尿病基因”有了更深入的了解――在国际上已经报道的58个与II型糖尿病有关的基因变异位点中，有23个位点这次被证实为中国汉族人群的II型糖尿病易感基因位点。更重要的是，在本项目中科学家发现了两个新的II型糖尿病易感基因位点：RASGRP1 - rs7403531和GRK5 - rs10886471，而且后者是东亚人群特有的。
“东亚人群与西方人群的遗传结构、背景是不完全一样。”论文第一作者黎怀星博士解释，寻找和验证哪些基因变异位点会影响中国汉族人群罹患II型糖尿病的风险，对了解中国汉族人群II型糖尿病的发病机理，研发有针对性的个体化的营养干预和治疗药物意义重大。
黎怀星博士表示，通过一系列的基因功能分析还发现，RASGRP1 - rs7403531与胰岛中分泌胰岛素的β细胞受损相关，GRK5 - rs10886471则与细胞对胰岛素的敏感程度相关，这提示这两个位点的风险等位基因可能是分别通过损伤β细胞的功能和降低胰岛素的敏感性来增加II型糖尿病发病风险的。
“由于这两个基因易感位点所在的基因区域的遗传结构，在中国汉族人群和欧美人群之间存在着显著的差异，也可以说明我国人群的糖尿病发病遗传机理很可能与欧美人群的不同。”黎怀星认为，这提示我们其他种族人群的研究结果不能直接应用于中国汉族人群。
这项研究不仅为解析与II型糖尿病易感性相关的致病基因的结构、基因功能和生物学机理、种族间差异奠定了坚实的基础，而且通过这项研究，为我国建立起了糖尿病相关的人群数据库和生物样本库，也为后续研究，乃至建立高危个体的预测模型和有效干预方法，提供了研究平台。
A Genome-Wide Association Study Identifies GRK5 and RASGRP1 as Type 2 Diabetes Loci in Chinese Hans
Huaixing Li, Wei Gan, Ling Lu et al.
Substantial progress has been made in identification of type 2 diabetes (T2D) risk loci in the past few years, but our understanding of the genetic basis of T2D in ethnically diverse populations remains limited. We performed a genome-wide association study and a replication study in Chinese Hans comprising 8,569 T2D case subjects and 8,923 control subjects in total, from which 10 single nucleotide polymorphisms were selected for further follow-up in a de novo replication sample of 3,410 T2D case and 3,412 control subjects and an in silico replication sample of 6,952 T2D case and 11,865 control subjects. Besides confirming seven established T2D loci (CDKAL1, CDKN2A/B, KCNQ1, CDC123, GLIS3, HNF1B, and DUSP9) at genome-wide significance, we identified two novel T2D loci, including G-protein–coupled receptor kinase 5 (GRK5) (rs10886471: P = 7.1 × 10−9) and RASGRP1 (rs7403531: P = 3.9 × 10−9), of which the association signal at GRK5 seems to be specific to East Asians. In nondiabetic individuals, the T2D risk-increasing allele of RASGRP1-rs7403531 was also associated with higher HbA1c and lower homeostasis model assessment of β-cell function (P = 0.03 and 0.0209, respectively), whereas the T2D risk-increasing allele of GRK5-rs10886471 was also associated with higher fasting insulin (P = 0.0169) but not with fasting glucose. Our findings not only provide new insights into the pathophysiology of T2D, but may also shed light on the ethnic differences in T2D susceptibility.
文献链接：A Genome-Wide Association Study Identifies GRK5 and RASGRP1 as Type 2 Diabetes Loci in Chinese Hans
