来自梅奥诊所的研究人员在新研究中证实触发胰腺癌需要一个以上的致癌基因，第二个因子创造了“完美风暴”使得肿瘤得以形成。这一发表在9月10日《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上的论文颠覆了当前所认为的KRAS癌基因突变就足以触发胰腺癌和无限制的细胞生长的观点。
研究结果揭示了关于胰腺癌形成机制和只有少数患者受益于当前治疗原因的一些关键线索。研究发现也提供了关于如何改善治疗和预防胰腺癌的一些想法。
梅奥诊所的癌症生物学家Howard C. Crawford博士和德国慕尼黑理工大学的Jens Siveke博士领导了这一研究小组。研究人员发现为了胰腺癌形成，突变KRAS必须招募第二个参与者：表皮生长因子受体EGFR。第三个遗传参与者 Trp53则使得胰腺癌非常难于治疗。
科学家们还发现胰腺癌所需的EGFR是由胰腺炎所触发。
“我们相信触发胰腺癌的完美风暴包括KRAS突变和器官炎症，随后它们协同作用开启了EGFR，”Crawford说。
他说：“底线在于没有EGFR，肿瘤就不会形成――这是在此研究之前所不知道的。我们还认为胰腺中的炎症对于开启EGFR具有很大的影响。”
研究人员发现当他们阻断EGFR活性时，研究小鼠防止形成了慢性胰腺炎和胰腺癌。
他们进而发现在丧失TP53肿瘤抑制因子表达的小鼠中(在高达60%的人类胰腺癌病例中是这种情况)，肿瘤避开了对EGFR的依赖启动胰腺癌形成和持续生长。
胰腺癌是一种高度致命性的疾病，当前还没有能够靶向突变KRAS蛋白的药物。Crawford博士说研究表明一些患者，例如患有慢性胰腺炎的病人有可能是EGFR抑制剂治疗对抗或防止胰腺癌的良好候选人。
“这项研究的临床意义是令人感到兴奋的。它表明具有正常p53活性的胰腺癌患者以及慢性胰腺炎的患者有可能是EGFR抑制剂治疗的良好候选人，”Crawford博士说。
EGFR抑制剂埃罗替尼(erlotinib)是胰腺癌患者标准治疗的一部分，但是总体上在患者群体中具有极小的效应，他补充说：“这或许是因为许多的患者有可能具有TRP53肿瘤抑制子的突变，因此埃罗替尼无法帮助到他们，因为肿瘤生长不再需要EGFR。”
他说：“也许埃罗替尼或其他的EGFR抑制剂在没有TRP53突变的患者中能更好地起作用。我们也相信这种药物能够防止慢性胰腺炎患者体内胰腺癌形成，慢性胰腺炎是胰腺肿瘤形成的一个重要的危险因素。”
Crawford博士说：“这些研究结果给予了我们关于胰腺癌形成和进展机制一些非常重要的线索。我们对于这些早期肿瘤了解越多，我们就越能够致力于开展诊断和治疗。”
EGF Receptor Is Required for KRAS-Induced Pancreatic Tumorigenesis
Christine M. Ardito, Barbara M. Grüner, Kenneth K. Takeuchi, Clara Lubeseder-Martellato, Nicole Teichmann, Pawel K. Mazur, Kathleen E. DelGiorno, Eileen S. Carpenter, Christopher J. Halbrook, Jason C. Hall, Debjani Pal, Thomas Briel, Alexander Herner, Marija Trajkovic-Arsic, Bence Sipos, Geou-Yarh Liou, Peter Storz, Nicole R. Murray, David W. Threadgill, Maria Sibilia, M. Kay Washington, Carole L. Wilson, Roland M. Schmid, Elaine W. Raines, Howard C. Crawford, Jens T. Siveke
Initiation of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is definitively linked to activating mutations in the KRAS oncogene. However, PDA mouse models show that mutant Kras expression early in development gives rise to a normal pancreas, with tumors forming only after a long latency or pancreatitis induction. Here, we show that oncogenic KRAS upregulates endogenous EGFR expression and activation, the latter being dependent on the EGFR ligand sheddase, ADAM17. Genetic ablation or pharmacological inhibition of EGFR or ADAM17 effectively eliminates KRAS-driven tumorigenesis in vivo. Without EGFR activity, active RAS levels are not sufficient to induce robust MEK/ERK activity, a requirement for epithelial transformation.
文献链接：EGF Receptor Is Required for KRAS-Induced Pancreatic Tumorigenesis
