导读：新加坡的研究人员在胃癌细胞中发现600个未知的突变基因，Patrick Tan副教授是该研究的资深作者，他说：“高丰度的突变基因证实胃癌的异质性。”
新加坡研究人员发现胃癌中600个新突变基因
新加坡的研究人员在胃癌细胞中发现600个未知的突变基因，并将研究结果发表4月8日在《自然遗传学》Nature Genetics 期刊上。
杜克大学-新加坡国立大学医学研究生学院副教授Patrick Tan是该研究的资深作者，他说：“高丰度的突变基因证实胃癌的异质性。”
Tan 称：“我们对胃癌的外显子谱进行测序，发现大量的突变基因，然而它们的突变频率并不高，仅为5% 或10%，唯有p53基因的突变体被发现出现在50％以上的胃癌测试中，验证了p53基因能够作为肿瘤的标记分子。”
突变频率低并不意味着患病群体小，全球每年70多万人死于第2大致死肿瘤——胃癌，在东亚地区尤其普遍。胃癌的治疗往往会失败，因为肿瘤被检测的时期晚和对病因缺乏了解。
Tan 称：“个体的突变率看起来很低，但在全球疾病病例中，5％-10％实际上是相当可观的，可能影响40,000到80,000个人。”
分子通路研究
这些致病突变看似危害大量的人，然而它们趋向于干扰一些关键途径。
Tan和同事起初对外显子谱进行深度测序，它们来自于15个肿瘤和健康组织样本（每一对样本来源于同一病人）。进过初步筛选，研究人员把重心放在2个基因上，并补充了100位患者的肿瘤和健康组织的样本对。
肿瘤样本全部来自于新加坡肿瘤患者、新加坡国立癌症中心和新加坡总医院组织库。测序工作借助于Illumina公司的HiSeq和GAII仪器由新加坡国立癌症中心、杜克大学-新加坡国立大学和新加坡基因组研究所共同进行。
Tan 称“我们把重点放在2个基因上：参与染色质修饰的ARID1A基因；参与细胞粘附的FAT4基因。之所以选择这2个基因，是因为它们代表了2个受破坏的通路。即使单基因的突变仅出现在一小块肿瘤中，许多基因也会进入相同的通路，进而产生相同的结果。”
这一发现在个体化治疗中具有重要意义，Tan称：“我们的治疗将朝着个体化医疗迈进一步。”
他希望：“该研究，对突变基因的测序以及识别受破坏的通路，将更加有利于肿瘤的治疗。在未来的一年中，研究小组计划把重点放在‘亚洲’癌症的潜在遗传背景上，尤其是在亚洲人群中高发病率的肝癌、肺癌和其它癌症。”
Exome sequencing of gastric adenocarcinoma identifies recurrent somatic mutations in cell adhesion and chromatin remodeling genes
Zhi Jiang Zang, Ioana Cutcutache, Song Ling Poon, Shen Li Zhang, John R McPherson, Jiong Tao,Vikneswari Rajasegaran, Hong Lee Heng, Niantao Deng, Anna Gan, Dianne Poh, Wei Keat Wan, Sun Young Rha, Jimmy So, Manuel Salto-Tellez
Gastric cancer is a major cause of global cancer mortality. We surveyed the spectrum of somatic alterations in gastric cancer by sequencing the exomes of 15 gastric adenocarcinomas and their matched normal DNAs. Frequently mutated genes in the adenocarcinomas included TP53 (11/15 tumors),PIK3CA (3/15) and ARID1A (3/15). Cell adhesion was the most enriched biological pathway among the frequently mutated genes. A prevalence screening confirmed mutations in FAT4, a cadherin family gene, in 5% of gastric cancers (6/110) and FAT4 genomic deletions in 4% (3/83) of gastric tumors. Frequent mutations in chromatin remodeling genes (ARID1A, MLL3and MLL) also occurred in 47% of the gastric cancers. We detected ARID1Amutations in 8% of tumors (9/110), which were associated with concurrent PIK3CA mutations and microsatellite instability. In functional assays, we observed both FAT4 and ARID1A to exert tumor-suppressor activity. Somatic inactivation of FAT4 and ARID1A may thus be key tumorigenic events in a subset of gastric cancers.
文献链接：https://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2246.html
