导读：甲型流感是严重威胁人类健康的传染性疾病。尽管目前在流感防治方面已有上市的疫苗和药物，但由于流感病毒的易突变并产生耐药等特性，第一代抗病毒药物金刚烷胺和第二代抗病毒药物达菲已出现了严重的耐药性和副作用。因此，开发出具有新作用机制且安全有效的抗甲型流感药物十分重要。
中科院广州生物医药与健康院丁克研究组与我国台湾“中央研究院”基因组学研究中心郑义循课题组合作，以流感病毒核蛋白为靶标，Nucleozin为先导化合物，通过“骨架迁越”的设计策略，成功设计了一类三唑甲酰胺类衍生物作为新型抗甲型流感药物。研究成果近日在线发表于国际期刊《医药化学期刊》。
据介绍，甲型流感是严重威胁人类健康的传染性疾病。尽管目前在流感防治方面已有上市的疫苗和药物，但由于流感病毒的易突变并产生耐药等特性，第一代抗病毒药物金刚烷胺和第二代抗病毒药物达菲已出现了严重的耐药性和副作用。因此，开发出具有新作用机制且安全有效的抗甲型流感药物十分重要。
此次新设计的化合物可有效阻止甲型流感病毒核蛋白进入细胞核进行繁殖，从而抑制病毒进行复制和扩散。其中，化合物3b对不同种类的H3N2和H1N1病毒株抑制活性IC50介于0.5~4.6 μM之间。此外，化合物3b可有效抑制病毒株H5N1（RG14）、耐金刚烷胺病毒株A/WSN/33（H1N1）和耐达菲病毒株WSN（274Y）A/WSN/1933 （H1N1）的复制。该研究为开发具有不同作用机制的新型抗流感药物，特别是克服金刚烷胺和达菲耐药提供了重要的先导化合物。
Design, Synthesis, and in Vitro Biological Evaluation of 1H-1,2,3-Triazole-4-carboxamide Derivatives as New Anti-influenza A Agents Targeting Virus Nucleoprotein
Huimin Cheng, Junting Wan, Meng-I Lin, Yingxue Liu, Xiaoyun Lu, Jinsong Liu, Yong Xu, Jianxin Chen, Zhengchao Tu, Yih-Shyun E. Cheng, and Ke Ding
The influenza virus nucleoprotein (NP) is an emerging target for anti-influenza drug development. Nucleozin (1) and its closely related derivatives had been identified as NP inhibitors displaying anti-influenza activity. Utilizing 1 as a lead molecule, we successfully designed and synthesized a series of 1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide derivatives as new anti-influenza A agents. One of the most potent compounds, 3b, inhibited the replication of various H3N2 and H1N1 influenza A virus strains with IC50 values ranging from 0.5 to 4.6 μM. Compound 3b also strongly inhibited the replication of H5N1 (RG14), amantidine-resistant A/WSN/33 (H1N1), and oseltamivir-resistant A/WSN/1933 (H1N1, 274Y) virus strains with IC50 values in sub-μM ranges. Further computational studies and mechanism investigation suggested that 3b might directly target influenza virus A nucleoprotein to inhibit its nuclear accumulation.
