导读：疼痛开关的概念是个诱人的想法，但是这现实吗？慕尼黑大学的化学研究人员与伯克利和波多尔的同事合作在实验室实验中发现，用一种像光感开关的药剂有可能抑制痛觉敏感神经的活动。
疼痛开关的概念是个诱人的想法，但是这现实吗？慕尼黑大学的化学研究人员与伯克利和波多尔的同事合作在实验室实验中发现，用一种像光感开关的药剂有可能抑制痛觉敏感神经的活动。对于慕尼黑的研究人员来说，这个方法主要作为探索神经生物学疼痛的有力工具。研究结果发表在2月19日的nature methods上。
化学生物学和遗传学教授Dirk Trauner领导的慕尼黑大学团队发明的这个系统是名为QAQ的化合物。该分子由两个功能部分组成，每个功能部分都包含一个由双键氮连接的季铵。因为氮氮双键的构造可以通过光束改变，所以将氮氮双键作为开关。特定波长的光束照射会导致该分子从弯曲形式变为伸展形式，而其他光束的照射导致相反的效果。
一半的QAQ与利多卡因（lidocaine）一种活性类似物非常相似，利卡多因（lidocaine）是牙医常用的局部麻醉药。利卡多因（lidocaine）通过抑制皮肤上特定神经细胞的受体活动来阻碍疼痛知觉，这种受体对疼痛刺激做出反应并向脊髓神经传送信号。
神经受体是神经细胞表面的蛋白质分子。它们调节着可变性孔在恰当的刺激下打开，并作为带电离子进出细胞的通道。这种通道蛋白是QAQ的类利卡多因端的靶标，它们通过允许带正电荷的钠离子进入其自身的细胞，从而对热做出反应。这就改变了细胞膜内外的电势，最终导致神经脉冲的传递。
在他们的实验中，研究人员发现QAQ可以渗透内源性离子通道，从而可以进入神经细胞。这是至关重要的一步，因为QAQ的作用位点处在目标离子通道的内表层。
并且，只有当QAQ处于伸展构型时，其类利多卡因（lidocaine）端才会与该作用位点结合。当用波长380纳米的光束照射细胞时，氮氮双键就会弯曲，信号传输大约在几毫秒内激活。而相反，波长500纳米的光速照射下，该分子会成为伸展形式并且恢复它的抑制作用。该研究的实验对象是一种动物模式生物。
Trauner的团队一直致力于对这些技术的研究，通过这些技术可以利用光脉冲方法对活体动物中的关键性生物学分子机器（如神经受体）进行控制。
研究人员把这种新方法主要作为神经生物学研究特别是疼痛研究的一种工具。Dirk Trauner的博士生同时也是论文第一作者之一的Timm Fehrentz说，作为治疗方法应用仍很遥远。因为，改变QAQ结构的单色光不能充分渗透人类的皮肤到达痛感神经元。由于红光更易于穿过皮肤，研究人员希望通过寻找可对波长更长的红光起反应的QAQ替代物来解决该问题。
Rapid optical control of nociception with an ion-channel photoswitch
Alexandre Mourot, Timm Fehrentz, Yves Le Feuvre, Caleb M Smith, Christian Herold, Deniz Dalkara, Frédéric Nagy, Dirk Trauner & Richard H Kramer
Local anesthetics effectively suppress pain sensation, but most of these compounds act nonselectively, inhibiting activity of all neurons. Moreover, their actions abate slowly, preventing precise spatial and temporal control of nociception. We developed a photoisomerizable molecule, quaternary ammonium–azobenzene–quaternary ammonium (QAQ), that enables rapid and selective optical control of nociception. QAQ is membrane-impermeant and has no effect on most cells, but it infiltrates pain-sensing neurons through endogenous ion channels that are activated by noxious stimuli, primarily TRPV1. After QAQ accumulates intracellularly, it blocks voltage-gated ion channels in the trans form but not the cis form. QAQ enables reversible optical silencing of mouse nociceptive neuron firing without exogenous gene expression and can serve as a light-sensitive analgesic in rats in vivo. Because intracellular QAQ accumulation is a consequence of nociceptive ion-channel activity, QAQ-mediated photosensitization is a platform for understanding signaling mechanisms in acute and chronic pain.
文献链接：https://www.nature.com/nmeth/journal/vaop/ncurrent/full/nmeth.1897.html
