导读：一个由德国和瑞士科学家组成的科研小组成功使老鼠的免疫蛋白酶体结晶，并利用瑞士保罗谢勒研究所（PSI）的瑞士同步辐射光源（SLS）的X射线确定了免疫蛋白酶体的晶体结构，在自身免疫性疾病的研究中迈出了意义深远的一步。
近日，一个由德国和瑞士科学家组成的科研小组首次揭示了免疫蛋白酶体（immunoproteasome）的晶体结构，给出了针对糖尿病、类风湿性关节炎或多发性硬化症等疾病的药物研发的关键线索，在自身免疫性疾病研究中取得突破性进展。相关研究结果发表在2月17日的《细胞》杂志上。
蛋白酶体是一种圆柱形蛋白复合物，它可将不再需要的蛋白质切分成小片段，使它们与主要组织相容性复合体（MHC-I）受体结合。正常情况下，免疫系统会把这些被降解的蛋白质片段当作“异物”来消灭，但在很多类型的癌症和自身免疫性疾病中，如风湿、Ⅰ型糖尿病和多发性硬化症等，这一清除异物的过程被破坏。而限制免疫蛋白酶体就可以减少蛋白质片段这些“异物”的形成，从而重新建立正确的平衡来治疗疾病。
以前的抑制剂只能基于肽类似物而产生，这些药物的缺点是它们在体内易被迅速降解。为了研发不基于肽类似物的更有效抑制剂，对于免疫蛋白酶体晶体结构特别是其结合位点的认识就显得非常重要。
现在，德国康斯坦茨大学的免疫学教授，同时也是瑞士图尔高生物技术研究所（BITg）主任的马库斯·格林特瑞普和慕尼黑工业大学（TUM）的化学教授迈克尔·格罗尔领导的研究小组成功使老鼠的免疫蛋白酶体结晶，并利用瑞士保罗谢勒研究所（PSI）的瑞士同步辐射光源（SLS）的X射线确定了免疫蛋白酶体的晶体结构，在自身免疫性疾病的研究中迈出了意义深远的一步。
研究人员进一步找到一种很有前途的蛋白酶抑制剂，它的活性成分是PR-957（ONX 0914），其特别之处在于只抑制免疫蛋白酶体，不抑制与免疫蛋白酶体有几乎相同氨基酸序列的组成型蛋白酶体。研究人员发现，这两种蛋白酶体只是在蛋白酶体空腔内的蛋氨酸周围有微小差异，正是这微小差异使得免疫蛋白酶体的氨基酸和正常蛋白酶体旋转得不一样。它扩大了免疫蛋白酶体的空腔，使较大的氨基酸片段能够进入，并与抑制剂结合。而组成型蛋白酶体的空腔小，作用物质不适合进去。
未来借助免疫蛋白酶体精确结构新发现的帮助，科学家们可以研发专门抑制免疫蛋白酶体而不影响组成型蛋白酶体的新药物。格罗尔教授说，“我们现在首次能够在原子水平上观察，抑制剂如何以及在何处攻击这两种类型的蛋白酶体。在此基础上，我们可以开发出新的、更精确的抑制剂，这是一个很大进步。”
Immuno- and Constitutive Proteasome Crystal Structures Reveal Differences in Substrate and Inhibitor Specificity
Eva M. Huber, Michael Basler, Ricarda Schwab, Wolfgang Heinemeyer, Christopher J. Kirk, Marcus Groettrup, Michael Groll
Constitutive proteasomes and immunoproteasomes shape the peptide repertoire presented by major histocompatibility complex class I (MHC-I) molecules by harboring different sets of catalytically active subunits. Here, we present the crystal structures of constitutive proteasomes and immunoproteasomes from mouse in the presence and absence of the epoxyketone inhibitor PR-957 (ONX 0914) at 2.9 Å resolution. Based on our X-ray data, we propose a unique catalytic feature for the immunoproteasome subunit β5i/LMP7. Comparison of ligand-free and ligand-bound proteasomes reveals conformational changes in the S1 pocket of β5c/X but not β5i, thereby explaining the selectivity of PR-957 for β5i. Time-resolved structures of yeast proteasome:PR-957 complexes indicate that ligand docking to the active site occurs only via the reactive head group and the P1 side chain. Together, our results support structure-guided design of inhibitory lead structures selective for immunoproteasomes that are linked to cytokine production and diseases like cancer and autoimmune disorders.
