对任何一种哺乳动物来说，母亲的乳汁都代表着生命的传承，一旦乳汁出现问题，便等于割断了一条新生儿成长的重要“供给线”。
据世界卫生组织报道，目前全球约有5%的哺乳期妇女有不同程度的哺乳缺陷，了解哺乳缺陷的致病机理具有重大意义。而在这方面，清华大学生命科学学院副院长、生命科学联合中心教授李蓬不久前发表在《自然—医学》上的一项成果，或许能带来帮助。
脂类是动物乳汁中重要的组成部分。李蓬和她的同事研究发现，成年小鼠母体中一种被称为Cidea基因的缺失，会导致其分泌乳汁中的脂类含量明显下降，严重影响子代小鼠存活。
“如果成年母鼠缺乏Cidea基因，其乳汁中的脂类含量将减少80%左右，用这种乳汁喂养的小鼠也将在3至4天内死亡，基本不存在例外情况。”李蓬说。
为什么Cidea基因缺失会导致如此严重的后果？李蓬解释说，乳腺细胞中的脂肪合成后，最初是储存于细胞内的脂滴中，这些脂滴通过XOR等多个蛋白的介导，从细胞中分泌进入乳汁。“这就像一粒粒粘在黏膜上的珍珠，要把它们摘下来，就需要一只灵巧的‘手’（XOR），而Cidea基因就充当了‘推手’的角色来调节XOR的表达水平。没有了Cidea就没有了这只手，脂肪便只能留在细胞内，无法分泌到乳汁中，造成乳汁‘营养不良’。”
由于多年来一直从事代谢性疾病的相关科研工作，李蓬和同事很早之前便开始了对Cidea基因的研究，但发现其在乳汁脂分泌过程中的重要作用却是一个意外。
“那已经是几年前的事了。”李蓬笑道，由于研究需要大量Cidea基因敲除小鼠，他们用缺失Cidea基因的小鼠进行交配产生下一代。出乎意料的是：由这些Cidea敲除的实验母鼠生下的第二代在出生后很快就夭折，而野生鼠的后代却活得健健康康。
问题出在“母亲”的身上还是“孩子”的身上？他们打算找出原因。
李蓬及同事先将野生鼠的后代交由Cidea敲除的母鼠喂养，没多久这些幼鼠也死去了；接着他们又将Cidea敲除的母鼠的后代放到野生母鼠身旁，幼鼠却没出有一点问题。
看来是“母亲”的问题。而母鼠与幼鼠的一个重要联系“纽带”便是乳汁。经过成分分离和检测，他们发现Cidea敲除的母鼠所分泌的乳汁中，蛋白质含量没有变化，但脂肪含量只有野生鼠的20%。
通过一系列分子生物学和细胞生物学研究，他们进一步发现Cidea可作为转录调控的辅助因子调节XOR及其他多个基因的表达和乳汁脂肪的分泌。
问题找到了。作为一项基础性研究，李蓬团队所取得的成果为此后关于新生儿健康存活及营养干预等领域的研究奠定了理论基础。
一个自然而然的问题是，目前该工作是在小鼠身上进行的，所取得的结果对人类会有什么影响？
据李蓬介绍，目前他们已经发现，Cidea蛋白同样也存在人的乳汁中，而根据小鼠实验，基本可以推测出Cidea与人类乳汁中的脂肪分泌同样密切相关。
李蓬对《中国科学报》记者坦言，目前学术界对于人体乳汁中脂肪的含量与对婴儿发育和成长影响及其机理依然处于空白阶段。
“人体研究与动物研究有很多不同，我们不能在人类母亲身上做类似小鼠的实验，更不能冒着影响婴儿成长的风险，喂养他们缺脂的乳汁。而要取得进一步进展，还需要更多努力。”李蓬说。
Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland secretion of milk lipids
Wenshan Wang, Na Lv, Shasha Zhang, Guanghou Shui, Hui Qian, Jingfeng Zhang, Yuanying Chen, Jing Ye, Yuansheng Xie, Yuemao Shen, Markus R Wenk & Peng Li
Adequate lipid secretion by mammary glands during lactation is essential for the survival of mammalian offspring. However, the mechanism governing this process is poorly understood. Here we show that Cidea is expressed at high levels in lactating mammary glands and its deficiency leads to premature pup death as a result of severely reduced milk lipids. Furthermore, the expression of xanthine oxidoreductase (XOR), an essential factor for milk lipid secretion, is markedly lower in Cidea-deficient mammary glands. Conversely, ectopic Cidea expression induces the expression of XOR and enhances lipid secretion in vivo. Unexpectedly, as Cidea has heretofore been thought of as a cytoplasmic protein, we detected it in the nucleus and found it to physically interact with transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein β (C/EBPβ) in mammary epithelial cells. We also observed that Cidea induces XOR expression by promoting the association of C/EBPβ onto, and the dissociation of HDAC1 from, the promoter of the Xdh gene encoding XOR. Finally, we found that Fsp27, another CIDE family protein, is detected in the nucleus and interacts with C/EBPβ to regulate expression of a subset of C/EBPβ downstream genes in adipocytes. Thus, Cidea acts as a previously unknown transcriptional coactivator of C/EBPβ in mammary glands to control lipid secretion and pup survival.
文章链接：https://www.nature.com/nm/journal/v18/n2/full/nm.2614.html
