当人们对甲流疫苗发出质疑，其是否会导致嗜睡，北京大学人民医院韩芳教授及其研究团队及时给出了让人安心的答案，发作性睡病的发病存在季节性变化，与接种H1N1甲型流感疫苗无关。这一结果，推翻了2009年至2010年的H1N1甲型流感疫情结束之后，欧洲有关研究报告指出的“发作性睡病的发病率显著升高，可能与接种甲流疫苗有关”的结论，引起国际媒体的广泛关注。
令人匪夷所思的嗜睡症
据报道，全世界不到1%的人口患有发作性嗜睡症——猝倒。发作性睡病的患病率在白人中为1/2000例，日本人中1/600例。而韩芳说，在我国这种疾病属常见病，其患病率至少是4%，即在我国这个十几亿人口的大国中，有约两千万的发作性睡病患者。
2009年～2010年，甲型H1N1流感肆虐全球。疫情过后，芬兰、瑞典、挪威等北欧国家出现发作性睡病发病率大幅上升的现象，其中以往少见的幼儿患者增多了。
2011年1月，芬兰的一份调查报告显示，儿童出现发作性睡病的病例中，英国葛兰素史克公司Pandemrix疫苗的接种者比未接种者多９倍。无形中，所有矛头指向了这种甲流疫苗，将其视为发作性睡病发病率上升、儿童患病的罪魁祸首。
芬兰政府即刻禁止使用葛兰素史克公司制造的这种甲流疫苗。而世界卫生组织WHO也组织了一些医药监管机构对甲流疫苗展开调查，以确定疫苗是否与接种儿童出现嗜睡症状有关。
同时，我国疾病预防控制中心（CDC）对此也很关注。原因是，当时国内也出现了类似现象。韩芳回忆说，那段时间北京大学人民医院睡眠中心接收的发作性睡病患者突然比往年同期多了三四倍，而且每天睡眠中心的咨询电话也是响个不停，大多都是有关“接种我国甲流疫苗是否会引发嗜睡”的问题，似乎人们希望在这里能找到答案。
为了揭开发作性睡病突然高发的原因，也为了解除百姓的忧虑和恐慌，在国家自然科学基金、中德科学中心以及北京市科委课题的资助下，韩芳带着自己的科研团队，与合作多年的美国斯坦福睡眠科学与医学中心的研究人员一同展开了调查。
在近半年的时间里，韩芳及其研究团队对1998年～2011年在北京大学人民医院睡眠中心接受诊断的906名典型患者（其中资料完整者629名，多为儿童）的发病情况进行了回顾、分析及总结，并回访了2009年10月国内甲型流感H1N1暴发以后发病的173例患者的感冒、甲流病史和疫苗接种情况。并于2011年8月22日，将相关研究结果发表在美国神经病学协会和儿童神经病学学会的期刊《神经病学纪事》（Annals of Neurology）上。
疫苗不是罪魁祸首
有一个叫乔的小胖男孩，面色紫红，全身浮肿，性格怪异。一天中大部分时间乔都在吃、睡中度过，平常很难将他从病态的睡眠中叫醒，加上睡眠时常发出响亮的鼾声，于是他常常成为被嘲笑的对象……这个小男孩出自家喻户晓的小说家狄更斯笔下的《匹克威克外传》，是狄更斯以认识的一个真人为原型而塑造的文学形象。而这段文字的描写被后人看做是对嗜睡症，即发作性睡病的病态的深刻描写。
根据美国国家神经疾病和中风研究院的研究，患有发作性睡病的患者会出现不可抑制的嗜睡、突然脱力发作而猝倒、做梦、入睡幻觉、睡瘫等多种症状。究其发病原因，韩芳介绍，这是大脑内下视丘分泌素的下降而引起人体无法控制睡眠—觉醒周期，从而导致发作性睡病。
在研究的629个个例过程中，韩芳发现，发作性睡病的发病本身存在季节性，在春末夏初之际（即2、3月至7月）是高发期，但11月、12月及1月为低谷，相差达9倍。“尤其值得注意的是，在甲流暴发后，发作性睡病的发病率随之上升，增加了3倍以上，且患者多在甲流流行的5～ 7个月后发病，而在154例可回忆预防接种史者中只有6%的患者接种过预防甲型流感H1N1的疫苗。”
“这意味着发作性睡病的罪魁祸首并不是疫苗，而有可能是冬季相关感染包括H1N1病毒感染本身。”韩芳说。在甲流暴发时，暴露于甲流环境下的人们体内发生的免疫反应，这时有的人会出现发烧、感冒等症状，而有的人则可能导致产生下丘脑分泌素的脑细胞凋亡，从而导致激素下降，最终导致几个月后触发发作性睡病。
对此，一同参与研究的斯坦福睡眠科学与医学中心Emmanuel Mignot博士也赞同这一观点，表示“这些研究发现让我们回想起1917年至1918年西班牙大流感之后暴发的流行性昏睡性脑炎。不仅仅是发作性嗜睡症，精神症和帕金森氏症也可能伴随着冬季感染而来”。
十年磨一剑
韩芳与Mignot共同撰写的论文发表在《神经病学纪事》上后，很快引起了极大的反响。《神经病学纪事》的主编 Dr. Hauser就曾在配发的述评中表示，这一发现对探寻其他可能与冬季相关的疾病如帕金森病、精神疾病等的脑免疫机制有重要价值。有专家赞叹说，这项研究不仅能在医学研究上有所发展，而且有助于世界卫生组织正在展开的H1N1甲型流感与发作性睡病关系的调查，还能为民众解除对H1N1疫苗接种的担忧。此外，《自然神经科学综述》、《自然微生物学综述》均作出了新闻评论报道，《泰晤士报》、《纽约时报》以及国内的科学网、《北京青年报》等也以各种形式作出了相应报道。据悉，就此论文，欧盟甚至曾闭门讨论过……
能在近半年时间内得出结论并顺利地完成课题，韩芳说，这并非是一朝一夕的事儿，而是有赖于十多年的积累。“科学研究中，所需要的就是这种坚持的精神。”韩芳是这样说的，也这样做到了。
从1998年北京大学人民医院睡眠中心接收第一例病人起，十余年过去了，北京大学人民医院睡眠中心已收集1500余例患者的临床资料和遗传资源，占国内已确诊病例的70%以上，还建立了世界上最大的儿童患者资料库。能收集到如此多案例、积累到如此多的资料，韩芳表示“尤其要感谢国家自然科学基金多年来不断地给予的支持，并且‘不求马上回报’”，也因此，他们才能一直坚持不懈的收集资料、整理案例，作研究、得成果。
Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in china
Fang Han MD, Ling Lin MD, PhD, Simon C. Warby PhD, Juliette Faraco PhD, Jing Li BS, Song X. Dong MD, Pei An BS, Long Zhao BS, Ling H. Wang MD, Qian Y. Li MD, Han Yan MD, Zhan C. Gao MD, Yuan Yuan MD, Kingman P. Strohl MD, Emmanuel Mignot MD, PhD
Objective: Narcolepsy is caused by the loss of hypocretin/orexin neurons in the hypothalamus, which is likely the result of an autoimmune process. Recently, concern has been raised over reports of narcolepsy in northern Europe following H1N1 vaccination.
Methods: The study is a retrospective analysis of narcolepsy onset in subjects diagnosed in Beijing, China (1998–2010). Self-reported month and year of onset were collected from 629 patients (86% children). Graphical presentation, autocorrelations, chi-square, and Fourier analysis were used to assess monthly variation in onset. Finally, 182 patients having developed narcolepsy after October 2009 were asked for vaccination history.
Results: The occurrence of narcolepsy onset was seasonal, significantly influenced by month and calendar year. Onset was least frequent in November and most frequent in April, with a 6.7-fold increase from trough to peak. Studying year-to-year variation, we found a 3-fold increase in narcolepsy onset following the 2009 H1N1 winter influenza pandemic. The increase is unlikely to be explained by increased vaccination, as only 8 of 142 (5.6%) patients recalled receiving an H1N1 vaccination. Cross-correlation indicated a significant 5- to 7-month delay between the seasonal peak in influenza/cold or H1N1 infections and peak in narcolepsy onset occurrences.
Interpretation: In China, narcolepsy onset is highly correlated with seasonal and annual patterns of upper airway infections, including H1N1 influenza. In 2010, the peak seasonal onset of narcolepsy was phase delayed by 6 months relative to winter H1N1 infections, and the correlation was independent of H1N1 vaccination in the majority of the sample. ANN NEUROL 2011;
文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.22587/abstract
