胎儿阶段是大脑发育的关键时期。然而，由于采样困难和伦理限制，人脑的蛋白质分子特征和动力学仍然不清楚。非人灵长类动物表现出与人类相似的发育和神经病理学特征。
2023年7月3日，昆明理工大学司维、季维智及王正波共同通讯在Nature Communications 发表题为“Spatiotemporal proteomic atlas of multiple brain regions across early fetal to neonatal stages in cynomolgus monkey”的研究论文，该研究构建了食蟹猴从胎儿早期到新生儿期大脑发育的时空蛋白质组学图谱。
研究表明（1）不同阶段的变异性大于大脑区域之间的差异，并且小脑与大脑以及皮质与皮质下区域的比较揭示了早期胎儿到新生儿阶段的区域特异性动态;（2）与神经疾病相关的蛋白质丰度波动表明胎儿早期出现神经疾病的风险;（3）跨物种分析（人、猴、小鼠）以及蛋白质组学和转录组学数据之间的比较揭示了蛋白质组学特异性和具有mRNA/蛋白质差异的基因。这项研究提供了对灵长类动物胎儿大脑发育的见解。
中枢神经系统经历复杂的变化，包括细胞增殖、分化以及在植入后阶段组装成功能回路和区域。神经细胞在这些胎儿阶段经历各种分子和形态变化，包括与大脑和小脑分化、皮质和皮质下分化以及特定皮质区域的出现有关的变化。在此期间，任何异常都可能导致神经和神经精神疾病。
大规模组学技术可以通过映射连接组来解开大脑的巨大复杂性，并提供特定大脑区域的深度分子表征。由此产生的组学图谱将促进对大脑功能的理解，并促进神经系统疾病的研究。自2019年以来，基于RNA丰度，表观遗传调节因子和灵长类动物大脑染色质可及性的RNA转录动力学图谱已经发布。然而，累积的数据表明mRNA表达与蛋白质丰度之间的相关性较差。目前对人脑发育的蛋白质组学分析仅在出生后阶段可用。因此，缺乏明确的阶段和区域特异性蛋白质组学数据，涵盖胎儿和新生儿灵长类动物的大脑发育。这是由于人类的道德和采样限制。然而，这种差距目前限制了对灵长类动物大脑发育在功能基因产物变化方面的理解。
非人类灵长类动物与人类有许多遗传和生理相似之处，尤其是中枢神经系统。由于获得健康人类脑组织的途径有限，猕猴大脑是研究大脑发育的理想模型。大脑的新皮质区域参与运动、知觉和高级认知功能，在灵长类动物中高度发达。在猕猴中，新皮层占大脑的72%，在人类中接近 76%。新皮层异常与精神和神经退行性疾病高度相关。因此，猕猴蛋白质组学研究可为理解人脑的生物网络、通路和动态变化提供有价值的参考，并阐明驱动脑疾病发病机制的风险基因。
该研究使用最先进的4D蛋白质组学技术量化 156 个样品的蛋白质丰度，包括 18 个在解剖学和功能上与人脑相关的大脑区域。采集了胎儿和新生儿阶段的样本（9个胎儿和3个新生儿食蟹猴）。结合精细解剖分割、密集的时间覆盖和高分辨率蛋白质组学，获得了具有高空间分辨率的发育大脑动态蛋白质组学图谱。该研究揭示了胎儿神经发育过程中蛋白质丰度的时空动态，CB的独特模式，皮质和皮质下区域的差异发育以及与神经精神病学和退行性疾病相关的风险基因蛋白质的变化趋势。
食蟹猴胎儿大脑发育的采样概述和全局蛋白质组学概况（图源：Nature Communications ）
该研究系统分析以空间分辨的方式揭示了非人灵长类动物胎儿大脑发育的分子特征。通过将猕猴蛋白质组学数据与先前报道的人和小鼠大脑蛋白质组进行比较，确定了这些模型系统中的异同。研究还发现，有一定比例（>15%）的基因存在mRNA/蛋白质差异，这强调了蛋白质组学研究对大脑发育的重要性，是对以往转录组学研究的重要补充。总之，该研究表征了灵长类动物胎儿大脑发育过程中蛋白质丰度的动态模式，并提供了一种蛋白质组学数据资源，对神经科学界具有深远的影响。
文章来源“iNature”
